معماری

آنتي‌بيوتيكهاي آنتي‌متابوليت

آنتي‌بيوتيكهاي آنتي‌متابوليت

اصول كلي

اگرچه باكتريها چرخه‌هاي متابوليسمي شبيه يوكاريوتها دارند، اما بعضي از مواد را كه انسان از محيط اطراف خود دريافت مي‌نمايد، باكتريها بايد بسازند و سوبستراهاي غيرمعمولي براي توليد انرژي توسط باكتريها مصرف مي‌شود. ميكروبيولوژيست‌ها و فارماكولوژيست‌ها برروي اين مسيرها مطالعه و ساخت آنتي‌بيوتيكهايي را كه مشابه سوبستراهايي است كه باكتري به آنها احتياج دارند، ولي انسان نياز ندارد، بررسي كرده‌اند. بيشتر اين آنتي‌بيوتيكهاي آنتي‌متابوليتی مشابه P- آمينوبنزوئيك اسيد (para-aminobenzoic acid =PABA) هستد كه توسط باكتريها براي سنتز تتراهيدروفولات استفاده مي‌شود. عموماً، رقابت كننده‌هاي آنتی‌متابوليت با تقليد سوبستراي آنزيم‌هاي كليدي باكتري، آنها را مهار می‌کنند. اثر، با افزايش غلظت سوبستراي خالص قابل دسترسي آنزيم‌ها، مي‌تواند كاهش یابد.

آنتي‌بيوتيكهاي آنتي‌متابوليتی خاص

مثال آنتي‌بيوتيك‌هاي آنتي‌متابوليتی خاص سولفوناميدها،‌ تري متوپريم،‌ آمينوساليسيلات سديم، داپسون، ايزونيازيد،‌ اتيوناميد و اتامبوتول مي‌باشد.

سولفاناميدها

كشف پرونتوسيل، يا سولفاناميد، در اوايل دهه 1930 انجام شد. در آن زمان مطالعات نشان داد که اين آنتي‌بيوتيك در شرايط آزمايشگاهي فعال نیست ولی در بدن به شكل فعال خود در مي‌آید. از آن موقع تا به حال آنتي‌بيوتيكهاي زيادي توليد شده است. اين آنتي‌بيوتيك‌ها در ایالات متحده آمريكا در دسترس مي‌باشند: سولفاسيتين، سولفاديازين، سولفامرازين، سولفامتازين، سولفامتي‌زول، سولفامتاكسازول، سولفاسالازين و سولفي‌سوكسازول(شكل1).

سولفاناميدها آنتي‌بيوتيكهاي باكتريواستاتيكي هستند كه در باكتريهاي حساس بصورت مهاركننده رقابتي دي‌هيدروپتروات سنتتاز از تشكيل اسيدفوليك جلوگيري مي‌كنند (شكل2). سنتز اسيد فوليك در بسياري از باكتريها از اتصال پتريدين (2- آمينو4-دهيدروكسي6-دي‌هيدروپتريدينيل متيل پيروفسفات) به PABA براي تشكيل دي‌هيدروپتروئيك اسيد شروع مي‌شود. سولفاناميدها كه آنالوگ PABA هستند (شكل 1) اين واكنش را با عمل بعنوان سوبستراي ديگري براي دي‌هيدروپترات سنتتاز بصورت رقابتي مهار مي‌كنند (شکل 2). مقاومت به سه دليل روي مي‌دهد: (1) جهش كروموزومي رخ داده كه سبب ايجاد آنزيم،‌ با تمايل کم براي سولفاناميدها مي‌گردد، (2) کسب فاكتور Rي كه يك دي‌هيدروپترات سنتتاز جديد را كد مي‌كند، (3) يا کسب فاكتور Rي كه آنزيمي كد مي‌كند كه سولفاناميدها را غيرفعال مي‌سازد.

11

سولفاناميدها به تنهايي در درمان عفونت ادراري ساده حاصل از اشریشیا كلي يا پروتئوس ميرابيليس و به عنوان درمان جانبي براي عفونتهاي جديد گوش مياني، درمان پيشگيرانه سويه‌هاي نايسريا مننژيتيديس حساس به سولفاناميد و درمان آبسه‌هاي ناشي از نوكارديا آستروئيدس به كار مي‌رود. چون باكتري از اسيدفوليك براي ساخت پورين،‌ گليسين، متيونين و تيمين استفاده مي‌كند، وقتي اين مواد در دسترس باشند، سولفاناميدها غيرموثراند. پس سولفاناميدها براي درمان عفونت‌هايي كه در آنها تخريب گسترده بافت صورت مي‌گيرد (زخم يا سوختگي) يا ترشح چركي وجود دارد، مناسب نيستند. مهمترين مصرف سولفوناميدها در تركيب با تري‌متوپريم مي‌باشد.

 

1

شکل 2.     مسیر بکار رفته توسط باکتریها جهت سنتز تتراهیدروفولات از P-آمینوبنزوئیک اسید(PABA)، پتریدین و گلوتامات. سولفونامید بازدارنده فعالیت دي‌هيدروپتروات سنتتاز می‌باشد، در حالیکه تری‌متوپریم فعالیت دي‌هيدروفولات ردوكتاز را مهار می‌کند.

 

تري‌متوپريم

دي هيدروپتروئيك اسيد (Dihydropteroic acid) حاصل از PABA و پتريدين، توسط افزودن گلوتاميك اسيد به دي‌هيدروفوليك اسيد تبديل شده و آن نيز با فعاليت آنزيم دي‌هيدروفولات ردوكتاز (شكل 1) تبديل به تتراهيدروفولات مي‌شود. تري‌متوپريم كه از نظر ساختماني شبيه بخش پتريدين در دي‌هيدروفولات است اين واكنش را مهار مي‌كند (شكل 2). مقاومت با دریافت فاكتور Rي كه داراي ژن كد كننده دي‌هيدروفولات ردوكتاز جديد مي‌باشد، رخ مي‌دهد.

تري‌متوپريم (TMP) گاهي به تنهايي براي درمان عفونت مجاري ادراري استفاده مي‌شود، اما مهمترين مصرف آن در تركيب با يك سولفوناميد و معمولاً سولفومتاكسازول (SMX) مي‌باشد. چون SMX و TMP مراحل مختلف سنتز تتراهيدروفولات را مهار مي‌كنند، بر ضد باكتريهاي حساس و بعضي از انگلها بصورت سينرژيكی عمل مي‌كنند.

از SMX/TMP براي درمان عفونت حاد گوش مياني، عفونتهاي ادراري ساده (سيستيت و پيلونفريت)، اسهال، پنوموني در مبتلايان به سيستيك فيبروزيس، برونشيت و سينوزيت حاد استفاده مي‌شود. در درمان عفونتهاي باكتريايي حاصل از ائروموناس هيدروفيلا، بوردتلا پرتوسيس، بروسلا، بورخولدريا (سودوموناس) سپاسيا، بورخولدريا (سودوموناس) سودومالئي، فلاووباكتريوم، هموفيلوس دوكره‌اي، هموفيلوس آنفلوانزا، ليستريا منوسيتوژنز، موراكسلا كاتاراليس، نوكارديا آستروئيدس، پروتئوس ميرابيليس، پروويدنسيا، سالمونلا تيفي، شيگلا، استئوتروفوموناس (گزانتوموناس) مالتوفيليا، ويبريوكلرا و يرسينيا انترکولیتيكا كاربرد دارد و در درمان عفونتهاي انگلي حاصل از ايزوسپورا بلي و پنوموسيستيس كاريني نیز استفاده مي‌شود. از آنجايي كه TMP/SMX وسیع‌الطیف و ارزان قیمت می باشد و توسط بسياري از بيماران تحمل مي‌شود، در خيلي از موارد يك داروي اعجاب انگيز است.

ساير آنتي‌متابوليتها

آمينوساليسيلات سديم.

آمينوساليسيلات سديم، يا P- آمينوساليسيلات (PAS)، از نظر ساختماني شبيه PABA است (شكل 3). نحوه فعاليتش مثل سولفوناميدها بوده و باكتريواستاتيك است.PAS بخوبي به داخل سلول ميزبان نفوذ كرده و گاهي بصورت تركيبي در درمان سل به كار مي‌رود.

داپسون:

داپسون يك آنتي‌يوتيك سولفون می‌باشد (شكل 3) و از نظر فعاليت شبيه سولفوناميدهاست. داپسون سالها درمان انتخابي مايكوباكتريوم لپره بوده است، اما با افزايش مقاومت به آن در سالهاي اخير، درمان استاندارد جذام مصرف داپسون با يك آنتي مايكوباكتر ديگر است. داپسون باكتريواستاتيك می‌باشد.

ايزونيازيد و اتيوناميد:

ايزونيازيد كه ايزونيكوتينيك اسيد هيدرازيد (Isonicotinic acid hydrazide =INH) نيز ناميده مي‌شود، باكتريوسايدي است كه هم شبيه نيكوتين آميد است هم شبيه پيريدوكسامين (شكل 3). ايزونيازيد با سنتز ميکولیك اسيد كه يك تركيب اصلي ديواره سلولي پيچيده مايكوباكتريوم توبركلوزيس است تداخل ايجاد مي‌كند. اين دارو در درمان تركيبي سل استفاده مي‌شود. اتيوناميد داروي ضد مايكوباكتریوم ديگر، بسيار شبيه ايزونيازيد است و نوع فعاليتش نيز مشابه آن مي‌باشد.

اتامبوتول:

اتامبوتول آنتي‌بيوتيك باكتريوسايدي است كه سنتز متابوليتهاي سلولي را به روش ناشناخته‌اي مهار مي‌كند و در تركيب با ساير داروها در درمانهاي كوتاه مدت سل مصرف مي‌شود. اتامبوتول در حدود 8/0درصد از بيماران سبب التهاب بينايي مي‌شود كه اين مسئله در افرادي كه عملكرد طبيعي كليه دارند، بندرت ديده مي‌شود.

2

شکل 3. ساختمانهای آمینوسالیسیلات سدیم، داپسون، تری‌متوپریم و ایزونیازید. اینها، چهار آنتی‌بیوتیک آنتی‌متابولیک می‌باشند. آمینوسالیسیلات سدیم (P-آمینوسالیسیلات یا PAS) و داپسون، آنالوگهای P-آمینوبنزوئیک اسید(PABA)، تری‌متوپریم، آنالوگ پتریدین و ایزونیازید (ایزونیکوتینیک اسید هیدرازید یا INH)، آنالوگ پیردوکسامین و نیکوتین آمید می‌باشد.

 

ساير عوامل ضد باكتريايي

اصول كلي

بيشتر آنتي‌بيوتيكها تشابه متابوليكي دارند يا عواملي هستند كه ديواره سلولي، سنتز پروتئين، ساختمان و يا عمل DNA در باكتري را هدف مي‌گيرند. شمار كمي از آنتی‌بیوتیکها هستند كه از اين طبقه‌بندي خارجند يا نوع عمل‌شان ناشناخته است. این آنتی‌بیوتیک‌ها عبارتند از متنامين، نيتروفورانتوئين يا پيرازين آميد.

 

آنتي‌بيوتيكهاي خاص

متنامين

متنامين يك ساختمان حلقوي شامل فرمآلدئيد و آمونياك است که در شرايط آزمايشگاهي غيرفعال می‌باشد و با مصرف خوراكي شكل فعال آن در ادرار تجمع مي‌يابد. وقتي pH ادرار كمتر از 5 است متنامين شكسته و توليد فرمالدئيد كرده و سبب كشتن باكتريهاي موجود در ادرار مي‌شود. براي اطمينان از اسيدي شدن كافي ادرار براي فعال كردن آنتي‌بيوتيك به همراه متنامين، مندليك اسيد(Mandelic acid) مصرف مي‌شود. به دليل قليايي شدن ادرار با توليد آمونياك و دي‌اكسيدكربن توسط مهمترين پاتوژن ادراري يعني پروتئوس، اين باكتري نسبت به عمل متنامين مقاوم است.

نيتروفورانتوئين

نيتروفورانتوئين و ساير نيتروفورانها متابوليسم باكتريها را با مكانيسم ناشناخته‌اي مهار مي‌كنند. نظرات زيادي در اين مورد وجود دارد، از جمله، مهار فعاليت آنزيمهاي تري‌كربوكسيليك اسيد و مهار ترجمه آنزيمهاي القاگر متابوليسم كربوهيدرات. نيتروفورانتوئين طيف اثر وسيعي دارد و باكتريواستاتيك می‌باشد. نيتروفورانها به دليل تجمع در ادرار براي درمان عفونتهاي ادراري ساده استفاده مي‌شوند.

 

 

پيرازيناميد

پيرازيناميد يك عامل ضدمايكوباكتريايي است كه مكانيسم عملش به خوبي معلوم نيست. دارو در زمان مصرف فعال نيست، اما توسط مايكوباكترياهايي كه داراي فعاليت پيرازيناميدازي هستند، به فرم پيرازينوئيك اسيد تبديل مي‌شود. مطالعات قبلي نشان مي‌داد كه اين امر در فضاي اسيدي فاگوليزوزومها صورت مي‌گيرد که با مطالعات اخير اين عقيده زير سؤال رفته است. پيرازيناميد در درمان تركيبي سل به کار می رود.