معماری

آنتي‌بيوتيك‌هاي مهار كننده سنتز پروتئين

آنتي‌بيوتيك‌هاي مهار كننده سنتز پروتئين

عوامل موثر بر زیرواحد s 30 ریبوزوم

آمینوگلیکوزیدها و تتراسایکلین‌ها بر روی زیرواحد s 30 ریبوزوم اثر می‌گذارند

 

آمینوگلیکوزیدها

خصوصیات و مکانیسم عمل: آمینوگلیکوزیدها گروه بزرگی از آنتی‌بیوتیک‌ها هستند که دارای یک هسته آمینوسیکلیتول می‌باشند. اين حلقه یک مولکول حلقوی نظیر اینوزیتول یا یک قند مشتق از اینوزیتول است که چند گروه هیدروکسیل با گروه آمین آن جانشین شده‌اند. كازاگامايسين (kasugamycin) (که در ایالات متحده آمریکا کاربرد درماني ندارد) ساده‌ترين آمینوگلیکوزیدی می‌باشد که داراي اینوزیتول تعویض شده، است. استرپتومایسین دارای قند آمینی استرپتامین است و آمیکاسین، جنتامایسین، کانامایسین، توبرامایسین دارای 2- اکسی استرپتامین مي‌باشند.

معمولاً، آمینوگلیکوزیدهایی که داراي پسوند “مایسین (Mycin)” هستند، توسط سویه‌های استرپتومایسس تولید می‌شوند و پسوند “میسین (Micin)” مربوط به آنهایی است که توسط میکرومونوسپورا (Micromonospora) ساخته می‌شوند. البته، بدلیل اینکه بعضی از آمینوگلیکوزیدها قبل از تعیین این تقسیم‌بندی نامگذاری شده‌اند، استثنائاتی در این زمینه وجود دارد. امروزه آمینوگلیکوزیدها توسط موتاسنتتیک تولید می‌شوند که پروسه‌ای است که در آن موتانت‌ها در مراحل مختلف بلوکه شده و واحدهای جدید بصورت صنعتی به آنتی‌بیوتیک ناقص اضافه می‌شوند. قدیمی‌ترین و شناخته شده‌ ترین آمینوگلیکوزید، استرپتومایسين است. استرپتومایسين در غلظت کم به پروتئین S12 زیرواحد s30 ریبوزوم می‌چسبد. استرپتومایسين بعلت تخریب شکل mRNA، سبب اشتباه خوانده شدن كدهای ژنتيكي می‌شود و سبب می‌گردد که آمینوآسیل – tRNA اشتباه به کدون متصل گردد. توانایی آمینوگلیکوزیدها در ایجاد اشتباه خوانده شدن كد ژنتيكي و توانايي كشتن باكتري‌ها بدلیل وجود یک هسته استرپتامین یا 2- داکسی استرپتامین است؛ اسپكتينومایسین که دارای یک هسته آمینوسیکلیتول غیرمشتق از استرپتامین است، سبب اشتباه خوانده شدن كدهای ژنتيكي نمی‌شود.

استرپتومایسین در غلظت بالا، به ریبوزوم چسبیده و با mRNA کمپلکس تشکیل می‌دهد. در این شرایط tRNA – F-met سنتز پروتئين را آغاز می‌کند، اما این سنتز بعد از آغاز، ادامه نمی‌يابد. بعداز 5 دقیقه ریبوزوم تغییریافته از mRNA می‌افتد. اگر این ریبوزوم با mRNA جدیدی کمپلکس شود، خواندن پیام توسط هر ریبوزوم دیگری را متوقف می‌کند. اين مهار پلی‌زومها، منجر به توقف كامل سنتز پروتئين مي‌شود

 

 

 

آمینوگلیکوزیدها طیف اثر وسیعی داشته و باکتریوساید هستند. البته چند مورد محدودیت هم دارند. اولاً، فعالیت باکتریوسیدال آمینوگلیکوزیدها حداقل به سنتز چند پروتئین نیاز دارد. بنابراین، کمبود یا مهار برگشت‌پذیر سنتز پروتئین، با فعالیت آمینوگلیکوزیدها تداخل ایجاد می‌کند. بهمین دلیل آمینوگلیکوزیدها در حضور کلرامفنیکل باکتریوساید نیستند. ثانیاً، دامنه اثر باکتریوسایدی آمینوگلیکوزیدها با افزایش غلظت دارو زیاد می‌شود و میزان آنتی‌بیوتیکي كه به باکتری وارد مي‌گردد، فاکتور محدود كننده تاثیر آمینوگلیکوزیدها می‌باشد. سوماً، آمینوگلیکوزیدها در شرایط بیهوازی بی‌تاثیرند. بنابراین برضد بیهوازی‌های اجباری موثر نیستند. وقتی بیهوازی‌های اختیاری، در محيط بیهوازی اجباری قرار می‌گيرند، قدرت آمینوگلیکوزیدها در مورد اين باكتري‌ها ده بار کاهش می‌یابد. چهارم، آمینوگلیکوزیدها برضد باکتری‌هایی که در محل‌هايی قرار گرفته‌اند كه غلظت اسید و نمک بالا است، بی‌تاثیر مي‌باشند. پنجم، بدلیل نفوذ کم آمینوگلیکوزیدها بدرون سلول، بر ضد باكتريهاي داخل سلولي نیز تاثیر ندارند. بالاخره، اينكه آمینوگلیکوزیدها نسبتاً سمی‌اند و طيف درمانی باریکی دارند. مصرفشان منجر به آسیب عصب هشتم صورتی (اتوتوکسیته(Ototoxicity)) و آسیب کلیوی می‌شوند.

آمینوگلیکوزیدها بر روی باسیل‌های گرم منفی هوازی یا بیهوازی اختیاری موثرند و در درمان عفونتهاي حاصل از بیهوازی‌هاي اجباري غير موثر می‌باشند. پزشكان متوجه شده‌اند كه براي غلبه بر سمیت آمینوگلیکوزیدها مي توان آنها را همزمان با آنتي‌بيوتيكهاي بتالاکتام مصرف کرد. چنانكه در بالا توضيح داده شد، آنتي‌بيوتيكهاي بتالاكتام و آمینوگلیکوزیدها بصورت سینرژیسم بر ضد بسياري از باسيل‌هاي گرم منفي عمل مي‌کنند. احتمالاً چون پنی‌سیلین‌ها يا سفالوسپورین‌ها سبب افزایش ميزان ورود آمینوگلیکوزیدها به داخل باکتری هدف می‌شوند. استفاده ترکیبی سبب افزایش وسيع طيف درمانی و طیف ضد ميكروبي آمینوگلیکوزیدها می‌شود.

امروزه، در ایالات متحده آمريكا تقریباً از تمام آمینوگلیکوزیدها بصورت درمان ترکیبی برضد باسیل‌های گرم منفی، حتی سودوموناس استفاده می‌شود. براي مثال، معمولاً جنتامایسین در ترکیب با کاربنی‌سیلین و توبرامایسین همراه پیپراسیلین یا تیکارسیلین مصرف می‌گردد. آمیکاسین، جنتامایسین، نتلي‌مایسین و توبرامایسین بدليل فعالیت ضد سودوموناسی بعنوان آمینوگلیکوزیدهای ضد سودوموناسی شناخته شده‌اند؛ که فعالیت ضد سودوموناس آمیکاسین از همه بیشتر است.

اسپکتينومايسين آمینوگلیکوزید غیرمعمول می‌باشد. این آنتی‌بیوتیک بر ضد نایسریا گونوره‌آ باکتریوستاتیک است. بنظر می‌رسد بدلیل فقدان قند آمینی بعنوان هسته آمینوسیکلیتول، فاقد فعالیت باکتریوسایدي مي‌باشد.

 

مقاومت باکتری‌ها به آمینوگلیکوزیدها: تاثیر آمینوگلیکوزیدها مستقیماً به میزان تجمع آن در درون باکتری بستگی دارد. اين امر سبب تفاوت آمینوگلیکوزیدها از بتالاکتام‌ها می‌شود که تاثیرشان به میزان تکثیر باکتری بستگی دارد. آمینوگلیکوزیدها توسط حامل اختصاصی که نیروی خود را از نیروی حرکتی پروتون‌ها (PMF) می‌گیرد، از غشاء سیتوپلاسمی عبور می‌کنند. انحصاراً باکتری‌هایي كه PMF کم دارند يا فاقد آن مي‌باشند، مقاوم هستند. به همین دلیل باکتری‌های بیهوازی که PMF ضعیفی دارند و تخمیر کننده‌هاي اجباری (مثل استرپتوکوکها) فاقد PMF هستند، این باکتریها نمی‌توانند، آمینوگلیکوزیدها را وارد خود بکنند و نسبت به آنها مقاومند. بنابراین عفونتهای ناشی از بیهوازیها یا استرپتوكك‌ها بطور موثر با این آنتی‌بیوتیک‌ها درمان نمی‌شوند.

مقاومت اکتسابی به آمینوگلیکوزیدها نیز بدلیل حضور یک پلاسمیدی (فاکتور R ) است که آنزیمهای غیر فعال کننده آمینوگلیکوزیدها را با اتصال یک گروه استیل، فسفات، یا آدنیل به آنها تولید می‌کند. آنزیم تغییر دهنده در غشاء سیتوپلاسم قرار دارد. در طی انتقال آنتی‌بیوتیک، آنزیم یک گروه به آن چسبانده و آنتی‌بیوتیک غیرفعال به درون سیتوپلاسم رها می‌گردد. این امر سبب تاثیر ثانویه‌اي بصورت انتقال آهسته آنتی‌بیوتیک‌ها مي‌شود. در غیاب آنزیم تغییردهنده، آمینوگلیکوزیدها فوراً بعد از ورود به باکتری با ریبوزومها واکنش نشان می‌دهند. اتصال آمینوگلیکوزیدها به ریبوزوم سبب کاهش ظهور آمینوگلیکوزید آزاد در باکتری مي‌شود و سبب تسریع انتقال آمینوگلیکوزید به داخل سلول می‌گردد. اگر آنزیم تغییر دهنده حضور داشته باشد، چون آنتی‌بیوتیک به ریبوزوم نمی‌چسبد، پس تسریع در ورود هم دیده نمی‌شود.

دو نوع مکانیسم کمتر معمول مقاومت ديگر هم برای آمینوگلیکوزیدها توضيح داده شده است. در مدل اول، سودوموناس ائروژینوزا و گاهی باکتری های روده‌ای دچار تبدیل پلی‌ساکارید صاف به خشن می‌شوند که توانایی آمینوگلیکوزید برای عبور از غشاء خارجی را بشدت کاهش می‌دهند. در مدل دوم، انتروکوک (کوکسی گرم مثبت جزء استرپتوككها) و سودوموناس دچار جهشی در ژن پروتئین S12 می‌شوند که پروتئین دیگر قدرت تشخیص و اتصال به استرپتومایسین را ندارد.

 

تتراسایکلین‌ها

خصوصیات و مکانیسم عمل: تتراسایکلین‌ها آنتی‌بیوتیكهای وسیع‌الطیف باکتریو‌استاتیکی هستند كه بخوبی در سلول میزبان نفوذ می‌کنند. این آنتی‌بیوتیک‌ها، فقط برضد باکتری‌های سریع‌الرشد موثرند. گروه تتراسایکلین شامل تتراسایکلین، كلروتتراسایکلین، دمكلوسايكلين (Demeclocycline)، اكسي‌تتراسایکلین، داكسي‌سايكلين و مينوسايكلين هستند که تفاوتشان مربوط به گروه R جانشین موقعیت چهارم هسته مرکزی تتراسایکلین می‌باشد.

تتراسایکلین‌ها به زیرواحد s 30 ریبوزوم چسبیده و امکان ورود یک آمینوآسیل- tRNA را به سایت A می‌دهند. آمینوآسیل- tRNA نمی‌تواند بصورت پایدار به سایت A متصل شود و طويل سازي (Elongation) پپتید بلوکه می‌شود

 

 

تتراسایکلین های خوراکی قدیمی تمایل زیادی برای کشتن فلور دستگاه گوارش دارند که سبب خلاء باكتريایی در دستگاه گوارش و امکان جانشينی پاتوژنها بجای آنها می‌شود. بنابراین، مصرف تتراسایکلین‌ها سبب کولیت می‌شود. تتراسايکلین‌هاي نیمه صنعتي (داکسی سایکلین و مینوسایکلین) بیشتر لیپوفیلیک می‌باشند و البته، جذب بیشتر آنها در روده کمتر سبب کولیت می‌گردد. تتراسایکلین بر روی مغز استخوان اثر می‌گذارد و مصرف آن در کودکان زیر دوازده سال ممکن است بر روی رشد استخوانی و رنگ دندانها هم اثر بگذارد. در زنان حامله مصرف داخل رگی آنها، ممکن است منجر به نکروز کبد شود.

تتراسایکلین برای درمان اوليه عفونتهاي ناشي از باكتريهاي داخل سلولي نظير کلامیدیا، ریکتزیا، پنومونی حاصل از مایکوپلاسما پنومونیه و عفونت ادراری ناشی از باسیل‌های گرم منفی استفاده می‌شود. داکسی سایکلین در ترکيب با سایر آنتی‌بیوتیك‌ها برای درمان اورتریت ناشی از کلامیدیا تراکوماتیس و نایسریا گونوره‌آ که اغلب يك عفونت مخلوط می‌باشد، استفاده می‌گردد. چون تتراسایکلین‌ها از مجاری گوارشی جذب می‌شوند، مصرف خوراکی دارند. آنها از سد خونی-مغزی عبور نمی‌کنند، پس در درمان مننژیت مصرف نمی‌شوند.

مقاومت باکتریها به تتراسایکلین

مقاومت اکتسابی به تتراسایکلین‌هاي چندگانه مثل مینوسایکلین و داکسی‌سایکلین در باکتری‌های گرم منفی گزارش شده و معمولاً هنگامي ایجاد می‌شود که باکتری، پلاسمید القاء کننده سیستم افلوکس فعال را کسب می‌کند. این سیستم بر روی ورود تتراسایکلین‌ها تاثیری ندارد. تتراسایکلین‌ها بصورت طبیعی وارد باکتری می‌شوند، اما در عوض سریعاً به خارج باكتري پمپ می‌گردند. در باکتری‌های روده‌ای، پنج ژن كه اين عمل را انجام مي‌دهند، شناسايي شده‌اند. اگر چه نوع استاندارد مقاومت به تتراسایکلین افلوکس وابسته به پلاسمید است، اما بعضی از سویه‌های باكتروئيدس فراژیلیس، نايسريا گونوره‌آ و استرپتوكك پیوژنز بدلیل جهش ژن‌های کروموزومی، کاهشي در اثر تتراسایکلین نشان می‌دهند.

 

سایر عوامل ممانعت کننده از سنتز پروتئین

موپیرسین (Mupirocin) آنتی‌بیوتیک سودومونیک اسیدی می‌باشد که با مهار فعالیت سنتز ایزولوسیل- tRNA در باکتری‌های حساس، از سنتز پروتئین جلوگیری می‌کند. بنابراین، وقتی که سنتز پروتئین احتیاج به ایزولوسیل- tRNAدارد، اين ماده در دسترس نیست و سنتز پروتئین متوقف می‌شود. موپیرسین باکتریوساید است، ولی چون اگر بصورت سیستمیک مصرف شود، سریعاً متابولیزه می‌شود، فقط بصورت پماد تهیه می‌گردد. موپیرسین بر روی بیشتر استافيلوكك‌ها و استرپتوكك‌ها، اشريشیا کلی، هموفيلوس انفلوانزا و نایسریا موثر است. بعنوان پماد برای درمان زرد زخم (حاصل از استافيلوكك‌ها یا استرپتوكك‌ها) تجویز می‌شود و بصورت داخل بینی برای حذف حاملین استافيلوكك اورئوس استفاده می‌گردد.

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی