معماری

آنتی‌بیوتیک‌های موثر بر روی سنتز و ساختمان اسید نوکلئیک

آنتی‌بیوتیک‌های موثر بر روی سنتز و ساختمان اسید نوکلئیک

اصول کلی

یکی از مهمترین اهداف اثر آنتی‌بیوتیك‌ها، ماشین حفظ و تکثیر اسید نوکلئیک باکتریهاست. برخلاف سلولهای یوکاریوتي، باکتریها هاپلوئیدند، هسته‌ای ندارند و دارای کروموزومی بصورت سوپرکویل در سیتوپلاسم خود می‌باشند. چون آنزیم‌هایی که سبب پایداری سوپرکویل طبیعی کروموزوم می‌شوند، کروموزوم را کپی می‌کنند و سنتز RNA را انجام می‌دهند با آنچه كه در یوکاریوتها وجود دارد، متفاوت است، این آنزیم‌ها اهداف خوبی برای آنتی‌بیوتیک‌ها می‌باشند. بیشتر آنتی‌بیوتیک‌هايی که با عمل یا سنتز اسید نوکلئیک باکتری‌ها تداخل می‌کنند باکتریوساید هستند.

مهارکننده‌های اختصاصی اسید نوکلئیک

در اینجا بر روي پنج آنتی‌بیوتیک يا گروه اصلی آنتی‌بیوتیک بحث مي‌شود: ریفامپین و سایر ریفامایسین‌ها، نالیدیکسیک اسید و فلوروکينولونها، نووبیوسین، مترونیدازول و کلوفازیمین.

ریفامپین و سایر ریفامایسین‌ها

خصوصیات و مکانیسم عمل. ریفامپین (شكل1) مشتق نیمه صنعتی ریفامایسین B است. ریفامایسین‌ها دارای یک سیستم حلقه آروماتیک با یک زنجیره بلند آلفاتیک می‌باشند. ریفامپین، آنتی‌بیوتیک باکتریوساید، با طیف وسیع فعاليت است.

شکل 1:   ساختمان ریفامپین. این آنتی‌بیوتیک بازدارنده سنتز اسید نوکلئیک می‌باشد.

1

ریفامپین مهارکننده نسخه برداری است. آن به زیرواحدβ در RNA پلیمراز وابسته به DNA می‌چسبد و ضمن تشکیل باند دی‌استر اولیه، مانع تشكيل باندهاي فسفو دي‌استر بعدي می‌گردد. بنابراين، بنظر مي‌رسد كه در طی سنتز RNA، مرحله آغاز زنجيره را متوقف نماید (شکل 2).

مقاومت به ریفامپین.    مقاومت به ریفامپین معمولاً بعلت جهش در ژن زیرواحد β در RNA پلیمراز رخ می‌دهد، چرا که در اثر جهش، ریفامپین دیگر توسط پلیمراز شناخته نمی‌شود. چون باکتریها اغلب درطی درمان با ریفامپین در اثر جهش مقاوم می‌شوند، مصرف ریفامپین به موارد زیر محدود می‌شود. (1) درمان طولانی سل و جذام؛ (2) کموپروفیلاکسی برای مواجهه با بیماران مننژیتی حاصل از هموفيلوس انفلوانزا تیپ B یا نایسریا مننژیتیدیس؛ و (3) درمان ترکیبی (با وانکومایسین یا متی‌سیلین) اندوکاردیت یا استئومیلیت حاصل از استافيلوكك اورئوس یا استافيلوكك اپیدرمیدیس.

گزارش شده است كه ريفابوتين، مكانيسم عمل مشابه ريفامپين دارد، اما فعاليت بيشتري بر عليه كمپلكس داخل سلولي مايكوباكتريوم آويوم دارا می‌باشد. در حال حاضر از ريفابوتين براي درمان اوليه يا پيشگيري از عفونتهاي حاصل از اين كمپلكس در بيماران مبتلا به سندرم نقص ايمني اكتسابي (ايدز) استفاده مي‌شود.

 

ناليديكسيك اسيد و فلوروكينولونها

خصوصيات و مكانيسم عمل. ناليديكسيك اسيد (شكل 3) آنتي‌بيوتيك قديمي است كه در درمان عفونتهاي ادراري استفاده مي‌شود. چون باكتريها در حضور آن سريعاً مقاوم مي‌شوند،‌ اگر آنتي‌بيوتيك بهتر ديگري در دسترس باشد، باید از آن استفاده گردد. البته، اخيراً‌ يك گروه كينولون صنعتي بنام فلوروكينولون‌ها ساخته شده است (شكل 3). برخلاف موارد قبل، فلوروكينولونها آنتي‌بيوتيكهاي وسيع‌الطيفي‌اند كه برضد بيشتر باكتريهاي گرم منفي‌ و بعضي از باكتريهاي گرم مثبت مؤثرند. فلوروكينولونهاي تجارتي در دسترس عبارتند از: سيپروفلوكساسين، انوكساسين، لومه‌فلوكساسين، نورفلوكساسين و افلوكساسين. دو فلوروكينولون ديگر يعني پفلوكساسين و رافلوكساسين، داروي تحقيقاتي‌اند. تمام فلوروكينولونها آنتي‌بيوتيكهاي باكتريوسايد مي‌باشند.

ناليديكسيك اسيد و فلوروكينولونها به زيرواحد α در DNA ژيراز (يا توپوايزومراز II) مي‌چسبند و از توانايي ژيراز براي تشكيل باند فسفو دي استر جلوگيري مي‌كنند. اين امر با تداخل در سوپر كويلينگ DNA كه براي تكثير DNA ضروري است،‌ باكتري را مي‌كشد (شکل 4).

 

ناليديكسيك اسيد در هنگام مصرف تقریباً غيرفعال است، اما در ادرار به فرم فعالش شكسته مي‌شود. بر ضد پاتوژنهاي ادراري مثل اشریشیا كلي، كلبسيلا و پروتئوس مؤثر است. در عوض، فلوروكينولونها در هنگام مصرف فعالند و براي درمان عفونت در بسياري از محلهاي بدن، مثل عفونت ادراري،‌ سوزاك، اسهال باكتريايي، عفونت پوست و استخوان و مفاصل قابل استفاده هستد. تأثير فلوروكينولونها در باكتريهاي مختلف متفاوت است: عموماً بر ضد تمام پاتوژنهاي ادراري و بر ضد نايسريا گونوره‌آ و استافيلوكوك اورئوس موثرند؛ معمولاً برضد سودوموناس ائروژينوزا مؤثرند و در توانايي كشتن سويه‌هاي مزمن كوكسيلا بورنتي كه باكتري درون سلولي عامل تب Q و اندوكارديت است، بي‌نظيرند. فلوروكينولونها اثر مطلوبي بر ضد استرپتوكك،‌ پنوموكك و ليستريا نشان نداده‌اند و بنابراين در درمان عفونتهاي مجاري تحتاني تنفسي تأثير مفيدي ندارند.

مقاومت به کینولون‌ها: مقاومت به كينولونها معمولاً بدليل جهش در ژن gyrA (ژن کد کننده زیر واحد الفای DNA ژيراز) رخ می‌دهد هم چنین ممکن است بدلیل تغییر در نفوذپذیری به دارو و فعال شدن افلوکس پمپ باشد (شکل 5). در طي درمان با ناليديكسيك اسيد، از 2 تا 14درصد بيماران باكتريهاي مقاوم جدا مي‌شود. مطالعاتي براي ارزيابي شيوع مقاومت به فلوروكينولونها انجام شده است.

گاهي بيماران با مصرف ناليدكسيك اسيد دچار تهوع، استفراغ و كهير مي‌شوند و بعضي دچار حساسيت به نور مي‌گردند. البته عموماً، ناليديكسيك اسيد و فلوروكينولونها به راحتي تحمل مي‌گردند.

 

نووبيوسين

نووبيوسين آنتي‌بيوتيك باكتريواستاتيكي است كه براي آدنوزين تري فسفات با زير واحد β در DNA ژيراز رقابت كرده و هم سنتز DNA هم سنتز تيكوئيك اسيد را مهار مي‌كند. مقاومت در نتيجه جهش ژن gyrB در DNA ژيراز رخ مي‌دهد. نووبيوسين كمي سمي است و بعنوان آنتی‌بیوتیک ثانويه در درمان عفونتهاي استافيلوكك اورئوس مصرف مي‌گردد.

مترونيدازول

مترونيدازول آنتي‌بيوتيك باكتريوسيدالي است كه يك گروه نيترو دارد و در شرايط بيهوازي توسط باكتريهايي كه نيتروردوكتاز مناسب دارند، احياء مي‌گردد. واسطه‌هاي بسيار سمي و با عمر كوتاه ایجاد شده در اثر احیاء مترونیدازول، سبب تخريب كروموزوم باكتريها مي‌گردند.

مترونيدازول اغلب براي درمان عفونتهاي پروتوزوآيي (خصوصاً عفونتهاي حاصل از آميب، ژيارديا و تريكوموناس) استفاده مي‌شود، ولي يكي از درمانهاي اصلي باكتروئيدس فراژيليس( باكتري بيهوازي)، مي‌باشد. تاثير مترونيدازول در درمان واژينيت مرتبط با گاردنرلا واژيناليس، بيشتر بدليل توانايي آنتي‌بيوتيك براي از بين بردن باكتريهاي بيهوازي می‌باشد که عامل عفونت مخلوط شده‌اند. مترونيدازول در درمان عفونتهاي حاصل از بيهوازيهاي گرم مثبت بدون اسپور موثر نيست.

معمولترين عارضه جانبي مصرف مترونيدازول، بهم زدن دستگاه گوارش است. نشان داده شده است كه این دارو در جوندگان آزمايشگاهي كارسينوژن و در باكتريها جهش‌زا می‌باشد، اما جهش‌زا بودن آن در سلولهاي يوكاريوت اثبات نشده است. عموماً بهتر است مترونيدازول در سه ماهه اول حاملگي مصرف نشود.

كلوفازيمين

كلوفازيمين آنتي‌بيوتيك باکتریوسیدال ملايم می‌باشد. آن در درمان تركيبي جذام مصرف مي‌شود و گاهي در درمان عفونتهاي مايكوباكتريوم آويوم اينتراسلولار مصرف مي‌گردد. نوع فعاليتش دقيقاً‌ معلوم نيست، اما كلوفازيمين با چسبيدن به DNA مايكوباكتريها، سبب مرگ آنها مي‌شود. كلوفازيمين تركيب قرمز رنگي است كه بيشتر بيماران مصرف كننده آن پوست و ملتحمه و عرق و اشكشان قرمز مي‌شود كه با قطع درمان برطرف مي‌شود. هم چنین نيمي از بيماراني كه دوز بالاي كلوفازيمين مي‌گيرند، دچار تهوع و استفراغ مي‌گردند.