معماری

ترميم اكسون در اعصاب محيطي

ترميم اكسون در اعصاب محيطي:
اگر آسيب وارد شده به نورونها در محدوده سيستم عصبي محيطي اتفاق بيفتد، قسمت از دست رفته نورن مي تواند دوباره رشد كند كه به اين فرايند، ترميم، بازسازي اكسوني يا رژنراسيون مي گويند. اگر يك عصب قطع شود ترميم و بازسازي اكسونهاي آن نياز به مقابل هم قرار گرفتن انتهاهاي قطع شده توسط بخيه زدن بافت همبند اپي‌نوريوم دارد. فاسيكولهاي منفرد عصب بايد در طي اين عمل به دقت در امتداد يكديگر قرار گيرند.

نحوه ترميم اكسون:
بعد از قطع عصب، بتدريج اكسونها شروع به رشد مي كنند و از هر اكسون جوانه هاي متعددي خارج مي شود. اما ترميم موفق نيازمند برقراري ارتباط با سلولهاي شوان موجود در تنه عصبي مي باشد . جوانه ها پس از ايجاد ارتباط با سلولهاي شوان، در داخل لوله هاي اندونوريال و در جهت ديستال رشد مي كنند و در نوك هر جوانه يك مخروط رشد مشاهده مي شود كه داراي اندازه‌اي مشابه جسم سلولي عصب مي باشد و داراي غشايي پيچ خورده و متحرك است.
سرعت ترميم در انسان حدود 5 ميلي‌متر در روز در تنه هاي عصبي بزرگتر و حدود 2 ميلي‌متر در روز در رشته هاي عصبي ظريفتر مي باشد. در صورت ورود جوانه هاي در حال رشد به لوله هاي اندونوريال مناسب، احتمال برگشت كامل فعاليت عصبي وجود دارد و بهبودي كامل به تماس يافتن دقيق تنه هاي پروكسيمال و ديستال عصب بستگي دارد. البته در انسان حتي سالها بعد از آسيب عصب و انجام فرآيند ترميم، سرعت هدايت در رشته عصبي بازسازي شده به ندرت به بيش از 80 درصد مقدار طبيعي در رشته عصبي اوليه مي رسد.
بعلاوه واحد حركتي در يك رشته بازسازي شده بزرگتر از واحد حركتي در رشته عصبي اوليه است يعني هر اكسون منفرد تعداد بيشتري از فيبرهاي عضلاني را نسبت به گذشته عصب دهي مي كند كه اين عمل سبب مي‌شود كنترل عضلاتي كه مجدداً عصب دهي شده‌اند از دقت كمتري برخوردار باشد و عمل حسي آن نيز پايين تر از سطح عمل حسي در عصب معمولي باشد.

مطالعات انجام شده درارتباط با تاثير ضايعات اعصاب محيطي برفيزيولوژي وساختارعضلات اسكلتي:
يكي از اثرات ناشي از آسيب اعصاب محيطي از جمله عصب سياتيك، ايجاد اختلال در عملكرد ماهيچه هاي تحت كنترل اين عصب مي باشد. چون خواص مورفولوژي‌، هيستولوژي، فيزيولوژي و خواص انقباضي تارهاي عضله اسکلتي تحت کنترول تروفيک عصب حرکتي مي‌باشد، اگر عصب حرکتي عضله قطع يا له شود تغييرات زيادي در اين خصوصيات مشاهده مي‌شود. قطع عصب از نظر مورفولوژي و هيستولوژي در عضله باعث آتروفي و کاهش قطر تارهاي عضلاني مي شود. از نظر فيزيولوژي نيزقطع عصب تغييرات عمده‌اي در خواص الکتريکي از جمله پتانسيل استراحت غشا، پتانسيل عمل و تحريک ‌پذيري عضله ايجاد مي‌کند. عصب ‌دهي مجدد در عضله اسکلتي توسط ترميم عصب آسيب ديده باعث برگشت تغييرات بافتي، فيزيولوژي و خواص انقباضي در عضله مورد آزمايش مي‌شود.]80[
در اين رابطه بررسي كمپرسيون عصب مربوط به عضله سولئوس وزمان لازم براي عصب دار شدن مجدد آن با اندازه گيري نيروي حاصل از انقباض واحدهاي حركتي در نتيجه تحريك الكتريكي عصب در رتهاي بالغ نشان داد كه با گذشت 7 روز پس از آسيب عصب، عصب دار شدگي مجدد در50 درصد واحدهاي حركتي وپس از 14 روز در حدود 72 در صد واحدهاي حركتي انجام مي شود وعصب دار شدگي مجدد بعد از 28 روز كامل مي گردد. ]80[

تغييرات رتروگريد به دنبال ضايعات اعصاب محيطي :
بعد از آسيب اعصاب محيطي ، تغييرات زير بصورت رتروگريد قابل مشاهده است:
حدود 2 تا 3 روز بعد از قطع عصب محيطي ، اجسام نيسل را ديگر نمي توان با رنگ آميزي توسط رنگهاي بازي شناسايي كرد و اين واكنش كروماتوليز ناميده مي شود. (در زبان يوناني Chrom به معني رنگ و Lysis به معني حل شده مي باشد). در عين حال مطالعات با ميكروسكوپ نوري نشان داده كه در واقع ميزان كلي رتيكولوم اندوپلاسميك دانه دار افزايش مي يابد كه اين مقدار با تجمع موضعي در قسمت عمقي نسبت به غشاي پلاسمايي، درپريكاريون پراكنده مي شود. ] 86[
هسته به علت تغييرات اسموتيك در پريكاريون به يك صرف سلول رانده مي‌شود. ارتباطات سيناسپي در نورنهاي حركتي آسيب ديده اندكي عقب كشيده مي شود و زوائد سلولهاي آستروسيت در شكافهاي سيناپسي نفوذ مي كنند و به نظر مي رسد كه دراين حالت نورنهاي حركتي ديگر توسط مولكولهايي كه از رشته هاي عضلاني برداشت شده و با انتقال رتروگريد به سمت جسم سلولي و دندريت ها منتقل مي شوند نشانه گذاري نمي گردند. اين ناپيوستگي سيناپس ها تا زماني كه ترميم كامل نشده است ادامه مي يابد. ]3و86[
تغييرات فوق كه گاهي «واكنش اكسون» ناميده مي شو د، در زماني كه اكسونهاي آسيب ديده به CNS بسيار نزديك هستند و تنها در سلولهاي حركتي درشت مانند سلولهاي حركتي شاخ شكمي نخاع و هسته هاي حركتي اعصاب مغزي و نورونهاي يك قطبي در گانگليونهاي ريشه خلفي نخاع مي توان ديد. اين تغييرات ظرف 2 تا 3 هفته بعد از آسيب عصب به حداكثر خود مي رسند. البته تغييرات حاصل از كروماتوليز معمولاً قابل برگشت است و ممكن است در ظرف چند ماه نورون به حالت عادي بر گردد.

آتروفي ترانس نورونال يا تحليل بين نوروني:
معمولا اجسام سلولي نورنهايي كه بيشتر آورانهاي خود را از دست داده اند به تدريج تحليل مي روند. مانند آتروفي بعضي نورونهاي جسم زانويي خارجي تالاموس بعد از قطع عصب بينايي، كه در اين حالت نورونهاي پس سيناپسي مستقيماً دچار تخريب نشده‌اند و تخريب آنها به دليل نبود ماده محرك رشد است كه در حالت عادي بوسيله نورنهاي پيش سيناپسي تامين مي شود. اكثر نورنهاي سيستم عصبي مركزي اثر تروفيك روي يكديگر اعمال مي كنند و در اثر تخريب رشته هاي ورودي اصلي به گروهي ويژه از نورنها، بتدريج اين سلولها تحليل رفته و از بين
مي روند. اين فرايند را آتروفي ترانس نورونال يا دژنراسيون ترانس نورونال مي گويند كه با آتروفي عضلاني به دنبال قطع عصب حركتي قابل مقايسه است.]2 8 [

مکانیسم های مولکولی مؤثر در ترمیم اعصاب محیطی :
آسیب دیدن نورنها موجب ایجاد یک سلسله از پاسخهای سلولی ومولکولی مرتبط با هم می شوند که نقش اساسی ومهمی در موفقیت فرایند ترمیم عصب دارند. سیگنالهای تولید شده در اثر آسیب یا فشار وارد شده به نورنها ی آسیب دیده نقش مهمی در القای فاکتورهای رونویسی وسیتو کاین ها دارند که منجر به بروز واکنش التهاب در محل آسیب دیده می شوند، وبه دنبال آن بیان فاکتورهای رشد ، نوروپتید ها و مولکولهای مؤثر در ارتباطات متقابل بین سلولی نقش مهمی در راه اندازی فرایند ترمیم وبهبود تدریجی التهاب دارند. به طور همزمان تغییراتی نیز در سازمان بندی اسکلت سلولی مشاهده می شود که منجر به ظهورمخروط رشد در انتهای اکسون آسیب دیده شده وبا تولید پروتئینهای لازم برای رشد سلولها وترکیبات ساختاری لازم برای طویل شدن اکسونها فرایند ترمیم ادامه می یابد. ] 49[
اگر چه نحوه عملکرد صحیح پدیده ترمیم وسیگنالهای مولکولی مؤثر در این فرایند بسیار پیچیده است و جای بحث زیادی دارد، مختصری از تغییرات مولکولی مؤثر در درک آسیب اکسونها وسیگنالهای مولکولی مؤثر در پدیده ترمیم بیان می شود.

پاسخ اولیه که به دنبال آسیب اکسونهای اعصاب محیطی ایجاد می شود:
در نتیجه آسیب اکسونها ، سلولهای غیر عصبی اطراف محل آسیب دیده وهمچنین خود اکسونهای محیطی انواعی از مولکولهای القا کننده رشد و مولکولهای تروفیک مانند فاکتور نور تروفیک مژگانی ((CNTF، فاكتور رشد عصبي (NGF)، نورو تروفین -3 ( NT-3) و فاکتورهای رشد فیبرو بلاستی (FGFS ) را ترشح می کنند. ]55،56 [

فاكتور نوروتروفيك مژگاني نقش مهمي در جلوگيري از دژنراسيون نورونهاي حركتي بعد از اكسوتومي دارد. اتصال فاکتور نورتروفیک مژگانی به رسپتور های آن در نهایت باعث فعال کردن فاکتورهای رونوشت بردار هسته ای بویژه STAT-3 می شوند که نقش های تنظیم کننده منحصر به فردی رادرفرايند ترميم بعهده دارند. ]55 [
حذف STAT-3 از نورنها باعث افزایش مرگ سلول بعد از آسیب یا جراحت می شود که نشان دهنده نقش شبه تروفیک برای STAT-3 می باشد. حذف فاکتورهای نوروتر وفیک مژگانی (CNTF ) هم که به فراوانی در اطراف سلولها شوان وجود دارد، سبب تأخیر در فسفر یلاسیون STAT3 و جابجایی آن در نورون آسیب دیده می شود. ]9،47[
بنابراین بطور خلاصه یک سیستم سیگنالینگ آبشاری راه اندازی می شود که با آزاد سازی CNTF بوسیله سلولهای شوان موجود در اطراف اکسون آسیب دیده یا آکسونهای مجاور آغاز می شود. سپس باعث فسفر یلاسیون داخل اکسونی فاکتور نسخه برداری STAT-3 وحمل روبه عقب (رتروگرید) آن به جسم سلولی نورون آسیب دیده می شود. ] 9[
اکسون صدمه دیده همچنین در جریان برگشتی سیگنالها دخالت کرده ودر نتیجه سیگنالهای عصب دارشدگی مجدد را به سرعت به محل قطع ارتباط اکسون هدایت می کند.] 3 [ بر طبق اطلاعات موجود فاکتور رشد عصبی ((NGF در این عمل یک نقش منحصر به فرد ایفا می کند. فاکتور رشد عصبی یک نورو تروفین است که در جریان حمل روبه عقب به سمت جسم سلولی نورون هدایت می شود. تجزیه و تحلیل انتقال رتروگرید فاکتور رشد عصبی در عصب سیاتیک مجروح در اثر اکسوتومی یک افزایش شدید در این پدیده را ( تقریباً 10 برابر) نشان می دهد. اگر چه این افزایش شدید سرعت حمل رتروگرید فاکتور رشد عصبی بعد از
48 ساعت نسبت به موقع شروع ترمیم به حدود 3 برابر کاهش می یابد.
علاوه براين تحقیقات نشان داده است که فقدان فاکتور رشد عصبی بوسیله افزودن آنتی بادی ضد فاکتور رشد عصبی ، باعث از بین رفتن اثرات ترمیمی سریع این فاکتور رشد در نورونهای حسی می شود که این پدیده می تواند ناشی از فقدان فاکتور رشد عصبی در طی فرایند ترمیم باشد که باعث کاهش میزان ولع NGF برای اتصال به رسپتورهای آن می شود.
فاکتور رشد عصبی همچنین باعث بیان فاکتور های رونویسی از قبیل c-JUN وتعداد زیادی از نوروپپتیدهااز قبيل گالانين، پپتيد متسع كننده روده (VIP)، ماده (SP) P، پپتيد وابسته به ژن كلسي تونين (CGRP)نوروپپتيد y (NPY) مخصوصاً در گیرنده های حسی ونورونهای سمپاتیک می شود. ] 57،44 [

تغییرات التهابی:
آسیب اکسون می تواند باعث ایجاد تغییرات مربوط به روند التهاب در محل جراحت شود که در اعصاب محیطی این تغییرات با ورود گلبولهای سفید به محل جراحت تشخیص داده می شود. در التهاب موضعی ، گلوبولهای سفید سریعاً تکثیرشده و شروع به حرکت به محل عفونت کرده و یک بر هم کنش مستقیم بین جسم سلولی نورن و گلبولهای سفید بوجودمی آید.
با اینکه تغییرات التهابی بتدریج ایجاد می شود ایجاد این تغییرات با سرعت ترمیم اکسونها ارتباط دارد. بعضی فاکتورها ی رشد در فرایند التهاب دخالت دارند مثلاً کمبود فاکتور های محرک کلونی ما کروفاژی (MCSF ) سبب کاهش تکثیر سلولهای میکروگلیال وکاهش تعداد لنفوسیتها درمحل التهاب می شوند اما اثرظاهری در سرعت ترمیم اکسونها ندارند. ] 22،46 [
مشابه این پدیده در موشهای جهش یافته افزایش پاسخ التهابی در طی آسیب اکسون، اثر ترمیمی خاصی به دنبال ندارد. حذف رسپتور نوروتروفین P75 (P75NTR ) نیز باعث ایجاد اثر مشابهی می شود اما حذف ژن انیترلوکین -6 باعث کاهش تغییرات التهابی در اطراف نورونهای حرکتی که اکسون آنها قطع شده می شود وهمراه با آن کاهش نسبتاً محدودی در سرعت ترمیم اکسون را به دنبال دارد. ] 67،20 [

سیگنالهای درون سلولی در نورن آسیب دیده :
آسيب اکسون باعث القای فاکتور های رونویسی، مولکولهای چسبنده سلولی وپروتئینهاي مؤثر در رشد سلول می شود. این سیگنالهای درون سلولی بویژه باعث افزایش میزان فعالیت مولکولهای کنترل کننده چرخه سلولی وتمایز سلولی، افزایش سنتزمولکولهای حمل کننده در اکسو نها وسنتز ترکیبات سازنده اسکلت سلولی، ترشح فاکتورهای رشد وسیتوکاین ها، افزایش متابولیسم لیپدها وآمینو اسید ها و افزایش تولید انرژی وبعلاوه افزایش فعالیت تعدادی از ژنهای تنظیم کننده ترمیم در نورونهای آسیب دیده و بویژه در سلولهای گلیال اطراف آنها می شود.
یکی از اولین تغییرات بیو شیمیایی که به دنبال جراحت اکسونها ایجاد می شود تنظیم سریع تولید آنزیمهای پلی آمین از قبیل ترانس گلوتا میناز و اورنی تین دکربوکسیلاز می باشد که این پدیده با افزایش متا بولیسم mRNA و سنتز پروتئین در ارتباط است. تولید پلی آمینهایی مانند پوترسین ، اسپر مین و اسپر میدین یک اثر قوی در رشد التهاب هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در شرایط طبیعی بدن دارند. ] 62،34 [

مولکولهای هدایت کننده اکسون :
مخروط رشد درنوک اکسون بعد از آسیب آن ایجاد می شود دارای حساسیت زیادی به مولکولهای دافع و جاذب راهنمایی کننده موجود در محیط اطراف است. این مولکولها ممکن است در محیط پراکنده باشند واز فاصله دور عمل کنند و یا به غشاء و یا یک سوبسترای خاص متصل شده ودر یک دامنه محدود عمل کنند. این مولکولها شامل یک ترکیب پیچیده از سیگنالهای جاذب ودافع هستند که اکسون را به سمت هدف مناسب ومورد نظر خود هدایت می کنند. این مولکولهای هدایت کننده اکسون نقش مهمی در طی تکامل سیستم عصبی بازی می کنند و همچنین ظرفیت باز سازی وترمیم نورونها را در طی بیماری های سیستم عصبی تنظیم می کنند. مهمترین مولکولهای هدایت کننده اکسون شامل افرین ها ، سمافورین ها ، نوروفیلین ها ، نترین ها و سایر پروتئین های راهنمای اکسون می باشند.
افرین ها خانواده بزرگی از مواد شیمیای هدایت کننده اکسونی می باشند که دارای رسپتورهای تیروزین کنیازی هستند و در مهاجرت سلولی نقش مهمی دارند وبه دو گروه عمده افرینهای A و Bتقسیم یندی می شوند.
نترین ها هم یک خانواده از مولکولهای ترشحی هستند که درمحل قطع شده آکسون قابل تشخیص اند وشامل مولکولهای راهنمایی اکسونی مؤثر در مهاجرت سلول می باشند.
سما فورین ها ونوروفیلین ها یک خانواده بزرگ از مولکولهای ترشعی سیگنال دهنده غشایی را شامل می شوند که در اعمالی مانند رشد وتکامل نورنها، رشد قلب وتکامل عروق خونی دخالت دارند. ] 18 [
علاوه بر افرینها، نترین ها و سما فورین ها، فاکتورهای رشد خانواده TGF-B ومولکولهای وابسته به WNT و پروتئین های دیگری مانند NogoA هم به عنوان مولکولهای دیگر راهنمایی اکسونها عمل می کنند.

ترکیبات ماتریکس خارج سلولی :
وجود مولکولهای ماتریکس خارج سلولی برای ترمیم عصبی ضروری است زیرا اعمال متقابل بین ماتریکس خارج سلولی ونورونها وسلولهای گلیال در رشد زوائد عصبی، طویل شدن ومیلین دار شدن مجدد فیبر های عصبی نقش دارد. معمولاً ترکیبات خارج سلولی که رشد زوائد عصبی را افزایش می دهند شامل کلاژن ، لامینین وفیبرونکتین هستند. ] 8 [
شبکه های کلاژن، ماتریکسی برای مهاجرت سلول واتصال سلولهای شوان وزوائد نورنی در شکاف عصببی فراهم می کند. فیبرونکتین در فراهم کردن بستر تسهیل کننده مهاجرت سلولی در طی رشد وترمیم مؤثر است و اعتقاد بر این است که فیبر نکتین با تسهیل مهاجرت سلولهای شوان بستری مناسب برای توسعه ورشد زوائد نورنی فراهم می کند. ] 11،40 [
از دیگر ترکیبات ماتریکس خارج سلولی فیبرین است. بعد از آسیب اعصاب محیطی سد خونی دچار اختلال می شود و پروتئین فیبرینوژن خون به ماتریکس خارج سلولی عصبی وارد
می شود. سپس فیبر ینوژن به فیبرین تبدیل می شود و فیبرین بوسیله پلهای عرضی به فیبرونکتین متصل شده و لخته را تشکیل می دهد. فیبرین با رسپتور اینتگرین سلولهای شوان عملکرد متقابل دارد وتمایز سلول شوان را متوقف می کند و سلولها را در مرحله تکثیر و بدون میلین نگه می دارد. از فیبرین به عنوان چسب عصبی در ترمیم برش های عرضی عصب استفاده می شود. چسب فیبرین حاوی NGF است که افزایش تعداد نورنهای حرکتی ترمیم شده ومخروطهای رشد را نشان می دهد. ]40 [
لامینین تر کیب اولیه بازال سلول شوان است و بقاء و عمل سلولها را تنظیم می کند. اختلال در بیان ژن لامینین در سلولهای شوان، آنها را در تمایز یافتن و سنتز پروتئین های همراه میلین مختل می کند و در این مورد تعداد نورنهای ترمیم یافته کاهش می یابد. ] 40 [

پروتئین فعال کننده میتوژن (MAP ) و سیستم سیگنالینگ آبشاری فسفا تیدیل اینوزیتول تری کیناز (PI3K ) :
مشخص شده است که مهار Ras پروتئین ها، Raf پروتئین ها وپروتئین کیناز های میتوژن (MEK ) كه گروهی از سیگنالهای خارج سلولی تنظیم کننده کیناز های 1و2 ، در نورنها هستند، در بقا ورشد التهاب در نورنهای جنینی اثر مهاری دارد ولی این اثر را بر روی نورنهای بالغ ندارند. ] 42،25 [
افزایش فعالیت مسیر سیگنال دهی (Ras-Raf-Mek ) باعث القای شدید بیان ژن فسفا تیدیل اینوزیتول تری کنیاز (PI3K ) و به دنبال آن فعالیت پروتئین کیناز B می شود که فعال شدن پروتئین کیناز B باعث پیشرفت ترمیم اکسون می شود. حمل مواد از اکسون به سمت جسم سلولی نیز می تواند توسط پروتئین کیناز B میانجی گری شود. ] 21 [

فاکتورهای رونویسی :
در نتیجه فعال شدن مسیر سیگنال دهی MAP کیناز وفسفریلاسیون هسته ای در گروهی از فاکتور های رونویسی شامل C-JUN، JUND ، SOX11 و STAT3 وهمچنین افزایش بیان فاکتورهسته ای کاپای B ، بیان ژنها در نورنهای آسیب دیده دستخوش تغییر می شود. ] 39،19 [
در بعضی موارد حذف کامل این فاکتورهای رونویسی در دوران جنینی کشنده است و حذف اختصاصی فاکتور رونویسی STAT-3 درنورنها باعث افزایش مرگ ومیر این سلولها بعد از آسیب می شود که نشان می دهد فاکتور رونویسی STAT-3 به عنوان فاکتور داخل سلولی افزایش دهنده بقای نورن ها می باشد. ] 53 [
اثر فاکتور های رونویسی در ترمیم عصب با مطالعه فاکتورC-JUN به خوبی قابل تشخیص است. مطالعات انجام شده نشان می دهد حذف این فاکتور از نورنهای عصب صورت که اکسون آنها قطع شده مانع از بیان ژنها و پروتئینهای مرتبط با ترمیم عصب می شود و سرعت رسیدن انشعابات اکسونی را به هدف کاهش می دهد ومنجر به مهار جوانه زدن اکسون اولیه
می شود. بعلاوه حذف این فاکتور رونویسی مهاجرت لنفوسیت ها وفعالیت سلولهای میکروگلیال را در ناحیه آسیب دیده مهار می کند. ] 43،28 [

سیگنالهای مرگ سلولی :
مطالعات انجام شده نشان می دهد که تعدادی از مولکول های موجود در سطح سلول، پدیده مرگ سلولی را در نورنهای آسیب دیده بالغ وتازه تشکیل میانجی گری می کنند که شامل پروتئین Fas ورسپتوهای 1و2 فاکتور نکروزه تومور (TNFR ) می باشند . این رسپتورهای سطحی سلول حاوی دامین های سیتو پلاسمی هستند که باعث اعمال سیگنالهای راه اندازی مرگ برنامه ریزی شده سلول یا آپوپتوز یس می شوند. ] 65،63 [
سیگنالهای سیتو پلاسمی مرگ سلول یک نقش کلیدی در بالا بردن آتروفی و میزان مرگ میر سلولی درنورنهای تازه بوجود آمده وهمچنین نورنهای بالغ جانوران دارند وحذف این سیگنالها یا مهار آنها از مرگ میر سلولی پیش گیری می کند. ] 45 [

فاکتور های نوروتروفیک :
بعضی مطالعات در مورد نورنهای محیطی آسیب دیده ونوروتروفین ها بر بررسی اثرات آنها در بقای نورنها بعد از ایجاد آسیب متمرکز شده است که اکثر این مطالعات اثر محافظتی
نوروتروفین ها را نشان می دهد. اگر چه مواردی وجود دارد که استفاده از نوروتروفین های خارجی باعث کاهش بقای نورنها مي شود، به ویژه در مورد فاکتور رشد عصبی (NGF ) که اثرات سمی آن بستگی به وجود رسپتور های مشابه نوروتروفین (P75NTR ) دارد. به طور مشابه اثر سمی رسپتور نوروترفینP75 در ترمیم عصب سیاتیک مشاهده شده است اما این اثر در عصب صورت قابل مشاهده نیست. ] 67 [
كاربرد بعضی از انواع نوروتروفین ها، فاکتور های رشد وسیتو کاین ها می تواند باعث رشد اکسون ها هم دربخش ديستال وهم در بخش پروكسيمال فضای موجود در محل گسستگی عصب شوند. ] 7 [
مطالعات انجام شده در مورد تأثیر فاکتورهای رشد وسیتو کاین ها بیشتر بر روی چهار گروه از فاکتور ها متمرکز شده است که عبارتند از :
– فاکتور رشد شبه انسولین 1و2 (IGF-1,IGF-2 )
– فاکتور های نوروتروفیک شامل فاکتورهای نوروتروفیک مشتق شده از مغز (BDNF ) وفاکتور نوروتروفیک مشتق شده از سلولهای گلیال (GDNF )
– فاکتور رشد تغییر شکل دهنده بتا ( TGF-B )
– فاکتور های مهار کننده لوسمی (LIF ) واینتر لوکین (IL6 )
به عنوان مثال اتصال اینتر لوکین 6 به رسپتور های آن باعث ترمیم عصب می شود وحذف آن باعث کاهش 15 درصدی در سرعت شکل گیری واندازه نورنهای حرکتی صورت
می شود. ] 12 [

عوامل مؤثر در تغییر اسکلت سلولی در حین ترمیم اعصاب محیطی:
در حالت طبیعی ترمیم اکسون با ظهور انواع مختلفی از مولکولهای تنظیم کننده واکنشهای متقابل اسکلت سلولی توأم می شود. GAP43 ،MARCKS و cAP23 پروتئین های سیتو پلاسمی هستند که به طور اختصار با حروف GMC نشان داده می شوند وهمراه با فسفواینور یتول 4و5 دی فسفات P2 ( 4و5)PI در سطح زیرین غشای سلول مشاهده می شوند. این مولکولها منحصراً با فسفولیپید های اسیدی مانند فسفواینوزیتول 4و5 دی فسفات باند شده و باعث فعال شدن سیستم کلسیم – کالمودولین، پروتئین کیناز Cوفیلامانهای اکتین می شوند. این مولکولهای GMC پلیمریزاسیون اسکلت سلولی را تنظیم می کنند ونقش مهمی در تشکیل و تخریب اسکلت سلولی به عهده دارند علاوه بر آن یک نقش مهم در ظهور پا های کاذب وریز لوله ها يا ميكروتوبولها دارند ودر فرایند التهاب نیز شرکت می کنند. ] 68[
تداخل عمل بین کالمودولین متصل به کلسیم و کالمودولین فاقد کلسیم با GMC، یک نقش مهم به عنوان میانجی در ورود کلسیم به داخل سلول دارند و ورود کلسیم به داخل سلول، به عنوان سیگنال راهنمایی کننده فعالیت مخروط رشد در انتهای اکسون در حال ترمیم
می باشد.] 27 [
مولکولهایی مانند SG10و RBS به عنوان میانجی های تخریب اسکلت سلولی باعث
متلاشی شدن میکروتو بولها می شوند. دومین گروه از مولکولهایی که تنظیم کنننده فعالیت میکروتوبولها بعد از آسیب اکسون هستند GRMP2 نامیده می شوند که بیان زیاد این
پروتئین ها در نورون آسیب دیده، سبب پیشرفت ترمیم نورون می شود. این اعمال بوسیله پروتئین متصل شونده به میکروتوبولها MAP1B به صورت غیر مستقیم باعث جابجایی مخروط رشد وایجاد انشعاب در نورونهای حسی در حین پدیده ترمیم اکسون می شوند. ] 31 [
سومین گروه از پروتینها هم که نقش کلیدی در تنظیم ساختار اسکلت سلولی، حرکت سلول و چسبندگی سلولی دارند. پروتئین های GTPase –Rho می باشند که این پروتئینها در اثر اتصال به رسپتور های سطحی سلول فعال می شوند. مهار پروتئین Rho-A که گروه عمده از دسته سوم پروتئینها هستند باعث عدم ترمیم اکسون درسیستم عصبی در شرایط آزمایشگاهی
می شود. ] 32 [
نتیجه گیری کلی :
به طور کلی با توجه به مباحث مطرح شده در مورد مکانیسم های مختلف مؤثر در ترمیم اعصاب محیطی می توان نتیجه گرفت که سیگنالهای مولکولی بسیار متنوعی در ترمیم اعصاب محیطی نقش دارند که این سیگنالها به طور مجزا یا به صورت توآم با هم در ترمیم اعصاب دخالت دارند که با استفاده از روشهای اختصاصی مانند حذف اختصاصی ژنها در سلولهای عصبی و یا استفاده از آنتی بادی های اختصاصی، می توان عملکرد بعضی از این مولکولها را در فرایند پیچیده ترمیم اعصاب محیطی مورد مطالعه قرار داد.

پاسخ دهید