معماری
2

سندرم بلوم

سندرم بلوم

Bloom Syndrome

سندرم بلوم یک بیماری نادر ژنتیکی است که به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد. این سندرم به صورت ژنتیکی منتقل می‌گردد و دارای وراثت اتوزومال مغلوب است. اولین نشانه‌های این بیماری در سنین نزدیک ۲۰ سالگی رؤیت شده و اغلب به صورت عقب‌ماندگی شدید رشد قبل و بعد از تولد، و ضایعات پوستی حساس به نور که معمولاً برروی صورت ایجاد می‌شود مشخص می‌گردد.

تظاهرات بالینی اصلی آن عبارتند از: کوتاهی قد، ضایعات پوستی اریتماتوز بر روی صورت که با نور خورشید تشدید می‌یابد، ضایعات پوستی هیپرپیگمانته بر روی بدن و نیز افزایش میزان عفونت‌های باکتریال به علت نقص ایمنی. این سندرم شامل قرمزی و تلانژکتازی ناحیه صورت به شکل پروانه، کوتاهی قد و حساسیت به نور آفتاب است. عفونت‌های عود کننده (اوتیت میانی و ذات‌الریه) بیماری مزمن ریوی و دیابت شیرین نیز در این سندرم شایع است.

بسیاری از این بیماران مشکلاتی در یادگیری دارند. مردان مبتلا نابارورند و زنان وارد یائسگی زودرس می‌شوند. اغلب مرگ‌و‌میرها نیز به علت سرطان اپیتلیال، هماتوپویتیک، لنفوئید، بافت همبند، سلول‌های زاینده، سیستم عصبی و کلیه که در سنین جوانی رخ می‌دهد، می‌باشد. کمتر از ۳۰۰ مورد از سندرم بلوم و توضیحات آن نیم قرن پیش در ادبیات پزشکی گزارش شده است.

این سندرم جزء بیماری‌های نادر است اما در یهودیان اشکنازی شیوع این بیماری بیشتر است. نتایج بررسی‌های پژوهشگران دانشگاه «دیویس» در کالیفرنیا آمریکا نشان داد که یک جهش ژنی که باعث می‌شود زنجیره دورشته‌ای DNA همانند رشته‌های اسپاگتی از هم باز شوند، پایه بروز «سندرم بلوم» است. محققین کشف کردند که علت بروز سرطان نادر «سندرم بلوم» نوعی جهش ژنی است که رشته‌های زنجیره‌ای DNA را از هم باز می‌کند.

 

هر سلول از دو کپی هویتی کروموزمی برخوردار است. هنگامی که DNA آسیب می‌بیند، برای ترمیم از روی کروموزم دوقلوی خود رونویسی می‌کند، سپس رشته آسیب‌دیده با تشکیل ساختاری که «اتصال هالیدی» نام دارد، در رشته سالم تنیده می‌شود. در ارگانیسم‌های سالم، این فرایند بدون مشکل انجام می‌شود و کروموزم‌های همراه کاملاً جدا می‌شوند. این درحالی است که در بیماران مبتلا به سندرم بلوم جهش یک ژن که Blm نام دارد و مسئول تنظیم کردن این فرایند است، باعث می‌شود این عملکرد به خوبی انجام نشود و به این ترتیب کروموزم‌ها در مکان‌های اشتباه قرار گیرند. در نتیجه هنگامی که دو کروموزم از هم جدا می‌شوند، رشته‌های DNA که این کروموزم‌ها را شکل می‌دهند بجای اینکه به صورت زنجیره در هم تنیده شوند، به طور موازی در کنار هم قرار می‌گیرند.

 

ژنتیک مولکولی سندرم بلوم

همانطور که گفته شد، سندرم بلوم اختلال ژنتیکی می‌باشد که از الگوی توارثی اتوزومال مغلوب پیروی می‌کند. این اختلال ناشی از جهش در ژن BLM نسخه پدری است. جهش در ژن BLM سندرم بلوم به عنوان جهش بد محسوب می‌شود، چرا که ترجمه به پروتئین را در مولکول mRNA بهم ریخته و به این ترتیب نوع پروتئین سنتز شده نیز متفاوت خواهد بود. ناپایداری ژنومی در سلول‌های افراد مبتلا به سندرم بلوم بسیار قابل توجه است، چرا که میزان بیش از حد نوترکیبی در این جهش براحتی زیر میکروسکوپ مشهود است. در سطح کروموزومی، نرخ وجود کروماتیدهای خواهری در سندرم بلوم، حدوداً 10 برابر میزان نرمال سلول‌های طبیعی است. سایر تظاهرات کروموزومی شامل معافیت‌های کروماتیدی و شکاف‌ها، پایانه‌های تلومری و قطعات کروموزومی نابجا در سندرم بلوم بسیار فراوان رؤیت می‌شود.

 

 

ژن BLM یکی از اعضای خانواده پروتئین Helicases RecQ شناخته شده است. بیان این ژن در واسرشت کردن دو رشته DNA مؤثر است و می‌تواند به عنوان آنزیمی مشابه آنزیم DNA Helicases ایفای نقش نماید، بنابراین بیان بیش از حد ژن BLM منجر به واسرشت شدن دو زنجیره مولکول DNA در ارگانیسم خواهد شد که همین امر منجر به ترجمه اشتباه و زودهنگام مولکول mRNA به اسیدهای آمینه جهت سنتز نادرست پروتئین در سلول خواهد گردید. شایان ذکر است که آنزیم DNA Helicases در تعمیر و ترمیم مولکول DNA نقش دارد، اما به دلیل قرابت یا خویشاوندی ژن BLM، آن را به اشتباه در همانندسازی DNA دخیل می‌کند.

 

 

فرکانس سندرم بلوم

سندرم بلوم یک اختلال ژنتیکی بسیار نادر در بسیاری از جمعیت‌های کشورهای دنیاست و فراوانی این بیماری بصورت دقیق تا به حال اندازه‌گیری نشده است، با این حال این سندرم در میان مردمان اروپای شرقی و مرکزی و یهودیان اشکنازی، نسبتاً شایع‌تر است. شیوع سندرم بلوم در میان یهودیان اشکنازی حدوداً 1 در 48000 تولد می‌باشد که به دلیل فراوانی بالای ازدواج خویشاوندی در میان این اقوام است. طبق گزارش سازمان WHO، یهودیان اشکنازی 30 درصد از مبتلایان سندرم بلوم را در جهان به خود اختصاص داده‌اند.

 

 

علائم و نشانه‌های سندرم بلوم

سندرم بلوم توسط بی‌ثباتی ژنومی مشخص می‌شود. برجسته‌ترین ویژگی‌ها عبارتند از کوتاهی قد و راش بر روی صورت که وقتی بیمار در اوایل زندگی در معرض نور آفتاب قرار گیرد، توسعه می‌یابد. علائمی مانند اریتماتوز پوستی و حالت پوسته پوسته شدن را در سراسر بینی و اطراف لب‌ها و روی گونه‌ها می‌توان مشاهده نمود، همچنین این علائم در پشت گردن و دست و پا نیز قابل رؤیت هستند. از دیگر ویژگی‌های بالینی می‌توان به طنین صدایی با تن بالا در دوران کودکی و نیز صورتی باریک اشاره کرد. بعلاوه، بینی و گوش برجسته و تغییرات رنگدانه‌ساز یا کم‌کاری رنگدانه پوستی و عروق خونی متسع‌کننده که می‌تواند بر روی پوست و چشم ظاهر شود، از علائم سندرم بلوم می‌باشد. نقص ایمنی متوسط، به دلیل کمبود در کلاس‌های خاص ایمونوگلوبولین‌ها نیز در ارتباط با سندرم بلوم است که منجر به عفونت‌های مکرر پنومونی و گوش می‌شود.

بسیاری از افراد مبتلا به سندرم بلوم با جرم ( وزن) کم متولد می‌شوند. سندرم بلوم در افراد جنس نر باعث هیپوگنادیسم می‌شود که منجر به کاهش تولید اسپرم در بیضه‌ها و عقیمی مردان خواهد شد و همچنین این سندرم با وضعیتی مشابه در افراد جنس ماده نیز باعث یائسگی زودرس به دلیل اختلال در روند طبیعی چرخه قاعدگی است و منجر به ناباروری در زنان نیز خواهد شد.

با این حال، بعضی از زنان مبتلا به سندرم بلوم دارای فرزند بودند، به عبارتی احتمال اینکه زنان مبتلا به سندرم بلوم نابارور باشند حدوداً 90 درصد می‌باشد. جدی‌ترین عارضه سندرم بلوم، سرطان است. دیگر عوارض این اختلال عبارتند از بیماری انسدادی مزمن ریه، دیابت و ناتوانایی‌های یادگیری و آموزشی. هیچ مدرکی وجود ندارد که عقب‌ماندگی ذهنی در سندرم بلوم را بیشتر از سایر بیماری‌های ژنتیکی نشان دهد.

افراد مبتلا به سندرم بلوم امید به زندگی کوتاهی دارند و در حال حاضر متوسط طول عمر آنها 27 سال تخمین زده می‌شود. برخی از ویژگی‌های مرتبط با آنمی فانکونی، احتمالاً به دلیل همپوشانی در عملکرد پروتئین‌های جهش‌یافته با سندرم بلوم نیز سهیم هستند.

 

 

ارتباط سندرم بلوم با ابتلا به سرطان و پیری زودرس

همانطور که ذکر شد، سندرم بلوم با خطر بالای سرطان همراه است. زمینه ابتلای سرطان، توسط طیف گسترده‌ای شناخته شده است، از جمله لوسمی، لنفوم و سرطان کارسینوما. سن اولیه ابتلا به سرطان در سندرم بلوم در اکثر جمعیت‌های مبتلا، یکسان است. نکته جالب توجه این است که یک فرد مبتلا به سندرم بلوم، حداقل مستعد به ابتلای 5 سرطان مستقل می‌باشد. افراد مبتلا به سندرم بلوم ممکن است در هر سنی به سرطان دچار شوند و متوسط سنی افرادی که به سرطان دچار می‌شوند 26 سال تخمین زده می‌شود.

 

پاتوفیزیولوژی سندرم بلوم

زمانی که یک سلول آماده تقسیم به دو سلول می‌شود، کروموزوم‌ها به شکل یکسان در هر سلول جدید ظاهر می‌شوند که دقیقاً با کروموزوم‌های سلول قبلی (مادر) همسان هستند و این فرآیند تقلید، تکرار DNA نامیده می‌شود.

4

هرگونه خطای تقریرشده در همانندسازی DNA می‌تواند منجر به جهش شود. پروتئین BLM در حفظ ثبات DNA در حین فرآیند همانندسازی، بسیار حائز اهمیت است. کمبود یا سنتز بیش از حد پروتئین BLM منجر به ایجاد جهش در مولکول DNA خواهد شد. افراد مبتلا به سندرم بلوم با افزایش عظیم در رویدادهای تبادل بین کروموزوم‌های هومولوگ یا کروماتیدهای خواهری و همچنین با افزایش شکستگی و بازآرایی در کروموزوم مواجه هستند.

 

تشخیص سندرم بلوم

سندرم بلوم با هر یک از سه آزمون QR یا بررسی تبادل کروماتیدهای چهارتایی در لنفوسیت‌های خون کشت داده شده، ارزیابی سطوح کروماتیدهای خواهری در هر سلول و بررسی وجود جهش در ژن BLM، تشخیص داده می‌شود.

سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) در 19 فوریه 2015، یک آزمون ژنتیکی مستقیم از کیت 23andMe برای تشخیص سریع سندرم بلوم در افراد مبتلا یا کسانی که حامل نسخه جهش‌یافته ژن BLM هستند را روانه بازار کرده است. ظاهراً این کیت از سلول‌های مخاط دهان مبتلایان جهت تست ژنتیکی استفاده می‌کند.1

 

 

 

افراد ثبت شده سندرم بلوم در جهان

از سال 1954 که اولین بار این سندرم توسط متخصص پوست اهل شهر نیویورک، بنام دکتر دیوید بلوم، شناسایی شد تا سال 2009 میلادی، 265 نفر به عنوان مبتلا به این سندرم بسیار نادر در جهان، از طرف سازمان بهداشت جهانی، به ثبت رسیده‌اند. آمار به روز شده از سال 2009 تا اکنون در دست نیست، بنابراین فعلاً افراد مبتلا به سندرم بلوم در جهان 265 نفر می‌باشند که 30 درصد از آنها را یهودیان اشکنازی تشکیل می‌دهند.

 

درمان سندرم بلوم 

متأسفانه هیچ درمانی تابحال برای سندرم بلوم یافت نشده است و میزان مرگ‌و‌میر به خاطر ابتلای به سرطان به عنوان بیماری ثانویه در این افراد بیشتر از خود سندرم بلوم می‌باشد. رژیم غذایی مناسب، سبک زندگی، اکوسیستم، و از همه مهم‌تر خودباوری و اعتماد به نفس و محبت خویشاوندان و دوستان می‌تواند کمکی برای بهتر زیستن با این بیماری باشد.

 

فرجام سخن

در مقاله حاضر با سندرم بلوم که یکی از بیماری‌های بسیار نادر ژنتیکی است، آشنا شدیم. همانطور که مشاهده می‌شود متأسفانه بیماری‌های ژنتیکی بخصوص بیماری‌های ژنومی، بسیار فاجعه‌آمیزتر و آسیب‌زننده‌تر از بیماری‌های کروموزومی یا بیماری‌های دیگری مانند قطع عضو، نقص ارگان و یا اختلالات ذهنی می‌باشند، بنابراین می‌توان نتیجه گرفت که یک اشتباه بسیار ساده در مولکول DNA چقدر می‌تواند خطرناک باشد. امید است در جامعه ایران عزیز، جوانان برومند تا جایی که می‌توانند از ازدواج‌های فامیلی بخصوص با خویشاوندان نزدیک پرهیز کنند.

 

شاهین اسعدی*، الهام علیزاده میلانی، سعیده حبیبی (دانشجویان ژنتیک مولکولی)، دکتر علی نظیرزاده (متخصص ژنتیک)

*نگارنده مسئول: شاهین اسعدی

2 3

References:

  1. James، William; Berger، Timothy; Elston، Dirk (2005). Andrews’ Diseases of the Skin: Clinical Dermatology (10th ed.). Saunders. p. 575.
  2. Karow، JK; Constantinou، A; Li، JL; West، SC; Hickson، ID (2000). “The Bloom’s syndrome gene product promotes branch migration of holliday junctions”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (12): 6504–8.
  3. Straughen، Je; Johnson، J; Mclaren، D; Proytcheva، M; Ellis، N; German، J; Groden، J (1998). “A rapid method for detecting the predominant Ashkenazi Jewish mutation in the Bloom’s syndrome gene”. Human Mutation 11 (2): 175–8.
  4. Bischof، Oliver; Kim، Sahn-Ho; Irving، John; Beresten، Sergey; Ellis، Nathan A.; Campisi، Judith (16 April 2001).
  5. Bloom D (1954). “Congenital telangiectatic erythema resembling lupus erythematosus in dwarfs; probably a syndrome entity”. A.M.A. American journal of diseases of children 88 (6): 754–8.
  6. Ellis NA، Groden J، Ye T-Z، Straughen J، Ciocci S، Lennon DJ، Proytcheva M، Alhadeff B، German J (1995). “The Bloom’s syndrome gene product is homologous to RecQ helicases”. Cell 83: 655–666.
  7. German J، Ciocci S، Ye TZ، Sanz MM، Ellis NA (2007). “Syndrome-causing mutations at BLM in persons in the Bloom’s Syndrome Registry”. Hum Mutation 28: 743–753.
  8. Langlois RG، Bigbee WL، Jensen RH، German J (Jan 1989). “Evidence for increased in vivo mutation and somatic recombination in Bloom’s syndrome”. Proc Natl Acad Sci U S A 86 (2): 670–4.
  9. Kristian Moss Bendtsen، Martin Borch Jensen، Alfred May، Lene Juel Rasmussen، Ala Trusina، Vilhelm A. Bohr & Mogens H. Jensen (2014). “Dynamics of the DNA repair proteins WRN and BLM in the nucleoplasm and nucleoli”. European Biophysics Journal 43: 509–16.
  10. Li L، Eng C، Desnick B، German J، Ellis NA (1998). “Carrier frequency of the Bloom syndrome blmAsh mutation in the Ashkenazi Jewish population”. Mol Genet Metab 64: 286–290.
  11. Sanz، MM; German، J; Pagon، RA; Adam، MP; Bird، TD; Dolan، CR; Fong، CT; Stephens، K (1993). GeneReviews™ [Internet].Pagon RA، Adam MP، Bird TD et al.، eds.
  12. German، James; Bloom، David; Passarge، Eberhard (23 April 2008).

 

پاسخ دهید