معماری

نانوذرات مغناطیسی برای سیستم‌های رهایشی دارو و ژن

نانوذرات مغناطیسی برای سیستم‌های رهایشی دارو و ژن

مفهوم استفاده از نانوذره های کوچک برای رهــایــش دارو در اواخــر دهــه ۱۹۷۰ بــه وسـیلـه ویدر،سنیی و همکارانشان پیشنهاد شد. فرضیه اسـاسـی ایـن اسـت کـه عـام هـای درمـانی درون نانوذره کوچک به صورت کپسول در می آیند یا بـه آن هـا مـی چـسـبـنـد. این ذرات ممکن است هسته‌های مغناطیسی با پوشش پلیمری یا فلزی داشته باشند که می تواند عاملی عمل کنند ، یا شامل پلیمرهای متخلخل باشند که نانو ذره های ته‌نشین شده درون منفذ ها را در برمی گیرد. با عاملی عمل کردن پلیمر یا پوشش فلزی امکان چـسـبـیــدن بــه آن وجــود دارد، بــه عـنـوان مـثـال داروهایی حاوی آنتی بادی های دارای اثرات سمـی خـاص بـر روی سلـول هـای بـافـت های مشخص برای شیمی درمانی هدف دار یا داکسی ریبـونـوکلئیـک اسید درمانی برای تصحیح یک عـیــب ژنـتـیـکـی. بـه محـض چسبیـدن، ذرات یـا کـمـپلکس عامل درمانی به درون جریان خون تزریق می شود، که اغلب با استفاده از کاتتر محل تــزریــق را در نــزدیـکــی هــدف قــرار مــی دهــد. مـیــدان‌هــای مـغـنــاطـیـســی بـه طـور کـلـی مـیـدان مغنـاطیسـی زیـاد، بـر روی محـل هدف متمرکز می‌شوند و به ذرات، نیرو وارد می کنند و وقتی آن‌ها وارد میدان می شوند آن ها را گرفته و به داخـل بـافـت هـدف می ریزد. این وقتی ممکن است مؤثر باشد که هدف ها نزدیک سطح بدن باشد اما وقتی قدرت میدان مغناطیسی با مسافت سریع کاهش می یابد، هدف گذاری محل های عمیق تر درون بدن مشکل تر می شود. بعضی گــروه هــا اخـیــرا  راهــی بـرای حـل ایـن مشکـل پـیـشـنـهـاد کـردنـد بـدیـن صـورت کـه آهن رباها نـزدیـک مـحـل هـدف درون بـدن کـاشته شوند. نــانـوذرات مـغـنـاطـیـسـی مـی تـوانـد در رسـانـش اسیدهای نوکلئیک به درون سلول در خارج از بـدن مـوجـود زنـده استفـاده شـود. در این مورد میدان قوی در زیر فلاسک کشت سلول یا ظرف مخصوص کشت سلول که در آن سلول ها رشد می کنند قرار داده می شود. داکسی ریبونوکلئیک اسید به نانوذرات مغناطیسی می چسبد و آهن ربا میزان ته نشینی، درونی سازی ذرات و سنتز یک ژن عاملی با استفاده از اطلاعات ژن را افزایش می دهد. درونی سازی معمولا از طریق یک فرآیند آندوسیتوز اتفاق می افتد و می تواند وابسته به پوشش ذره وگونه سلول باشد. در مقاله قبلی منتشر شده در این مجله در مورد کاربردهای کلی نـانـوذرات مغنـاطیسـی، مطـالبـی عنـوان شـد. در ایـن مقاله روی نانوذره هایی متمرکز مـی‌شـویم که برای رهایش دارو و ژن استفاده می شوند. به علاوه کاربردها و نتایج  آزمایش ها در محیط تجربی،حیوانی و بالینی  بحث خواهند شد.

 طراحی و سنتز نانوذرات مغناطیسی
در فناوری زیستی ویژگی های ضروری نانوذره ها ابعاد آن ها در مقیاس نانو، خواص مغنـاطیسی آن ها و توانایی آن ها درحمل بیومولکول های فعال برای کارهای ویژه هستند. به منظور مکان یابی یا هدف گذاری آسان درون بدن انسان ، ابعاد ذرات در مقیاس نانو به آن ها اجازه می دهد که نه تنها از باریک ترین رگ های خونی عبور کنند بلکه درهنگام ضرورت به درون غشای سلول، نفوذ کنند. اگر این ذرات فرومغناطیس یا فوق پارامغناطیس باشند آن ها می توانند به وسیله میدان مغناطیسی خارجی دستکاری شوند که می تواند آن ها را به ارگان هدف برای ژن یا دارورسانی هدایت کند. سپس بیومولکول های چسبیده به سطح این نانوذره ها می توانند آزاد شوند. در نتیجه یک نانوذره عاملی مغناطیسی، شامل بعضی اجزاء است: هسته مغناطیسی، پوشش محافظ و سطـح وظیفـه بـرای کـاربـردهـای پـزشکـی – زیستـی. نـانـوذره هـای مغنـاطیسـی بـاید بیومولکول های فعال مطابق کاربردهای ویژه  را داشته باشند.ذرات دیگر مثل ذرات هیبریدی مغناطیسی یا فلوروسنت مغناطیسی ممکن است وجود داشته باشند. چالش در این ناحیه قرار دادن همه این اجزاء با هم در یک فضایی با مقیاس نانومتری است.

سنتزنانوذرات مغناطیسی
راههـای تـرکیبـی (مصنـوعـی) بسیاری برای سنتز نانوذره مغناطیسی گزارش شده است. بعضی از آن ها تک مرحله ای و بعضی فرآیندهای چند مرحله ای هستند. همه این راه ها، سود و زیان هایی دارند و هیچ کدام از آن ها یک راه حل جامع برای همه انواع نانوذره های مغناطیسی ارائه نمی دهند. محقق باید در نظر بگیرد که آیا راه انتخاب شده برای آماده سازی نانوذره های مغناطیسی ویژه در یک محیط معین با ابزارها و امکانات در دسترس مناسب است یا نه. بیشتر این فرایندها شامل شیمی معدنی پایه ای ساده به ویژه شیمی آهن است. درادامه چند روش رایج معرفی می شود.
ته نشینی مرطوب وته نشینی اشتراکی
ته نشینی مرطوب یکی از قدیمی ترین راه های سنتز نانوذره های مغناطیسی است. با کنترل در pH محلول نمک آهن ، اکسید آهن به عنوان ذرات معلق در ابعاد ۵ نانومتر تشکیل می شود. این روش ساده برای ساختن نانوذره های مغناطیسی به هیچ امکانات تخصصی نیاز ندارد. ته نشینی اکسید آهن یک روش آزمایشی ساده شیمیایی برای شناسایی وجود یون های آهن دو بار مثبت و سه بار مثبت در یک محلول آبی است. ذرات اکسیـدی تـرکیبـی (بـه عنوان مثال مگنتیت و فریت) هم می تواند به وسیله ته نشینی اشتراکی با یک محلول استوکیومتری دویون فلزی آماده شوند. به عنوان مثال مگنتیت می تواند به وسیله اضافه کردن باز به یک محلول ترکیبی از یون آهن دو بار مثبت و یون آهن سه بار مثبت آماده شود. با این حال، آماده سازی اکسیدهای ترکیبی از طریق روش ته نشینی اشتراکی  وقتی این فلزات در مقادیر مختلف pH ته نشین می شونداندکی ساده است. متأسفانه چند اشکال و مانع در این روش وجود دارد. کنترل pH برای کنترل اندازه ذره که به وسیله فاکتورهای جنبشی سازمان دهی می شود ضروری است. نانوذره هایی با توزیع اندازه ذره گسترده و مورفولوژی نامنظم معمولاً به وسیله ته نشینی مرطوب تـولیـد می شوند. همچنین باید از تشکیل اکسیداسون آهن دو بار مثبت  برای سنتز مگنتیت پرهیز کرد، به دلیل این‌که مقدار آب زیادی در حین سنتز درگیر است، افزایش اندازه ذره ممکن است اما ساده نیست. بالاخره چون کنترل pH حساس است، امکان ته نشینی همزمان پوشش محافظ واقعا وجود ندارد. بعد از آماده سازی روکش کردن این نانوذره ها به تنهایی بدون تجمع می تواند سخت باشد.

مکانیزم مایسل معکوس
تشکیل مایسل، یک پدیده کلاسیک از شیمی مواد فعال سطحی است. مواد فعال سطحی، مولکول هایی با سر آب دوست و یک دنباله دراز آب گریز هستند . تشکیل مایسلها وقتی غلظت مولکول های فعال سطحی به یک سطح معین یا غلظت بحرانی مایسل ۱ می رسد اتفاق می افتد. مایسل های طبیعی در یک محیط آبی (مثل استفاده ازپاک‌کننده ها درفرایندهای تمیزکننده) تشکیل می شود اما مایسل های معکوس دریک محیط چرب (مثل هگزان) تشکیل می شوند. مرکز این مایسل های معکوس آب دوست اسـت و اجـزای  معـدنـی تـرکیـب واکنـش را جـذب می کند. برای سنتز نانوذره های مغناطیسی بر پایه اکسید آهن ، مواد پیشرو مثل آهن سه بار مثبت کلرید در یک محیط آبی حل می شوند و به ترکیب واکنش چرب با مواد فعال سطحی اضافه می شوند. این بعد از اضافه کردن تنظیم کننده های pH( مثل محلول آمونیاک)  و مواد پوششی معدنی (مثل طلا وسیلیکا) اتفاق می افتد. با کمک مایسل ها، اندازه ذرات به آسانی می تواند کنترل شود و در نتیجه نانوذره های آماده شده تمایل دارند که با استفاده از راه های مایسل معکوس در اندازه خیلی همگن باشند. مواد پوششی معدنی هم می توانند در حین سنتز به مایسل ها اضافه شوند، پس نانوذره های تولید شده با این روش می توانند در حین فرایند با یک لایه محافظ معدنی پوشیده شوند. نانوذره های مگنتیت با پوشش معدنی مثل سیلیکا با استفاده ازاین روش آماده شده است. اندازه این نانوذره ها در محدوده کمی تا ۱۰ یا ۱۰۰ نانومتر با توزیع باریک و محدود قرار دارد. با این حال، یک ایراد این تکنیک این است که پوشش های مصنوعی آلی ممکن نیستند، به این دلیل که مونومرها در فازآلی محلول مایسل باقی خواهند ماند (یعنی خارج از مایسل.) اندازه نانوذره ها  به طور کامل به اندازه مایسل بستگی دارد که  به طور معمول درمحدوده ۲۰ تا ۵۰۰ نانومتراست. سنتزذرات بیرون از این بازه با استفاده از روش مایسل معکوس ممکن نیست. بالاخره با چنین مقادیر زیاد حلال آلی درگیر در ساخت مایسل ها ، افزایش با روش مایسل معکوس مشکل است.

چگالش شیمیایی بخار
وقتی بعضی از ترکیبات فلزی فرار یا بخارشدنی در یک فضای گازی ساکن گرم می‌شوند، این ترکیبات تجزیه شده و نانوذره های فلزی را تشکیل می دهد. این روش  به اصطلاح چگالش شیمیایی بخار نامیده می شود. نانوذره های فلزی آهن سنتز شده با استفاده از مکانیزم چگالش شیمیایی بخار، گزارش شده اند. در این کار آهن کربونیل به عنوان آهن پیشرو استفاده شد و اندازه متوسط ذره بین ۵ تا ۱۳ نانومتر بود. اکسیداسیون بـیـشـتــر نــانــوذرات فـلــزی آهــن مـمـکــن اسـت. نـانوذرات مگنتیت ۳ تا ۲۰ نانومتر و نانوذرات مـغـمـیت ۴ تا ۱۶ نانومتر به وسیله اکسیداسیون نانوذره های فلزی آهن گزارش شدند. اگر چه ایـن تـکـنـیـک نـانـوذرات بـا کـیفیت بالا را تولید می‌کند،  به امکانات تخصصی نیاز دارد. از همه مهم‌تر، بعضی از پیش روها مثل آهن کربونیل خیلی سمی هستند و اداره و کنترل آن ها مشکل است.

تجزیه گرمایی وکاهش
وقـتــی نـمــک هـای اکـسـیـژن دارفـلـزی (مـثـل نیترات، کربونات و استات) تا یک دمای معین گــرم مــی شــونــد ، آن هــا تـجــزیــه مــی شـونـد و اکسیدهای فلزی را تشکیل می دهند. به عنوان مـثـال آهن سه بار مثبت نیترات به آهن سه بار مثبت اکسید تجزیه می شود. این نانوذرات فلزی اکسیدی سپس می توانند به وسیله گرم کردن اکـسـیـدهـا تـا یک دمای معین تحت گازکاهنده مـعـمـولاً هـیدروژن یا کربن مونوکسید به آهن کـاهـش یـابـنـد. ایـن روش کـاهـش بـرای بـیـشـتر اکـسـیــدهـای فـلـزی بـه جـز اکـسـیـد هـای دارای خاصیت قلیایی و فلزات قلیایی  به کارمی رود. با درگیرکردن فقط یک حلال ، این روش گرمایی در صنعت شهرت دارد. با این حال، کنترل اندازه ذره مشکـل است و مشکلات مشابه ته نشینی اشتراکی برای پوشش ذرات مانع از استفاده این روش در بعضی از آزمایشگاه ها  می شود.

کاهش فازمایع
کاهش فازمایع معمولا برای کاهش اکسید های فلـزی مغنـاطیسـی یـا غیـرمغنـاطیسـی بـه فلـزات مـغـنـاطـیـسـی یـا آلـیاژفلزی با استفاده از عاملان قـدرتمند کاهنده به کارمی رود. به عنوان مثال عامل‌های کاهنده ویژه در این بخش   ۴NaBHو ۴٫NaBH4LiAlH هستند، زیرا هر دو در متانول و آب حــل مـی شـونـد. مـکـانـیـزم هـای کـاهـش بـا اسـتـفــاده از ۴NaBH مــی تــوانــد پـیـچـیـده بـاشـد. نانوذرات آلیاژ آهن مغناطیسی هم می توانند با استفاده از کاهش فاز مایع در نمک های فلزی تـرکـیـبـی یـا اکـسـیـد هـای فـلزی ترکیبی تشکیل شوند. اگرچه بیشتر هیدرید ها (هیدروکسید) به رطوبت حساس هستند و کنترل آن ها مشکل است، کاهش فاز مایع چند فایده نسبت به روش های سنتزی دیگر دارد. این هیدریدها واکنش دهنده های قوی هستند  و همچنین به بعضی از پوشش ها  به خصوص پلیمرهای طبیعی نافذ هستند. پس ذرات هنوز می توانند حتی با پوشش های محافظ کاهش یابند.  با این حال، بعضی از پوشش های محافظ  ممکن است با هیدریدها کاهش یابند که شامل پلی وینیل الکل ،پلی ساکاریدها و پروتئین ها هستند.

مواد مغناطیسی
مواد مغناطیسی بسیاری با خواص مغناطیسی گسترده در دسترس وجود دارند. با این حال، بسیاری از این مواد مثل کبالت و کروم خیلی سمی هستند و بعید است که به عنوان عامل های پزشکی زیستی درون بدن موجود زنده بدون یک پوشش محافظ غیرسمی با قدرت مکانیکی بالا استفاده شوند. موادی که پایه آن ها اکسید آهن است مثل مگنتیت ومغمیت، به نسبت ایمن هستند و در حال حاضر در بیمارستان به عنوان عامل های تضاد (مواد حاجبMRI ) استفاده می شوند. در ادامه بعضی مواد مغناطیسی معرفی می شوند که برای استفاده در کاربردهای پزشکی زیستی مناسب هستند.

مگنتیت
مگنتیت یک ماده معدنی رایج است که خواص فرومغناطیسی وفری مغناطیسی از خود نمایش می دهد. توصیف خواص فیزیکی مگنتیت به طورگسترده ای در دسترس  اسـت. سـاختـار مگنتیـت بـه گروه مواد سخت  معدنی با ساختار ۴O2AB تعلق دارد. ساختارهای فرومغناطیسی از شبکه های متناوب آهن دو بار مثبت و آهن سه بار مثبت ناشی می شود. این به مگنتیت یک خاصیت مغناطیسی کردن قوی در مقایسه با ترکیبات ضد فرومغناطیس طبیعی مثل هسته فریک آب پوشیده هسته پروتئین فریتین می دهد.

مغمیت
مغمیـت، محصـول اکسیـداسیـون مگنتیـت اسـت کـه تحـت جابجایی اتم در شبکه کریستالی صورت می گیرد. مغمیت ساختار شبکه ای مشابه با مگنتیت است اما اتم های آهن در موقعیت اکسیداسیون آهن سه بارمثبت هستند. مغمیت به وسیله گرما می تواند بــه دیـگــر شـکــل هــای آهـن سـه بـارمثبـت اکسیـد مثـل همـاتیـت تبـدیـل شـود کـه ضـد فرومغناطیس است. مغناطیسی کردن قوی مغمیت ( در حدود۱۰۰ برابر قویتر از هماتیت و فریک آب پوشیده است) که به دلیل جاهای خالی شبکه که منجر به چرخش الکترون ها درون ساختار می شود، بعد از مگنتیت قرار می گیرد. یون های آهن سه بارمثبت به طور گسترده ای در بدن انسان یافت می شوند پس تصفیه آهن نباید اثرات جانبی مهمی ایـجـاد کـنـد. در نتیجه مغمیت گزینه مشهوری برای ساخت نانوذرات مغناطیسی به خصوص برای کاربردهای پزشکی زیستی است.

اکسیدهای فلزی بر پایه آهن
اکسیدهای فلزی بر پایه آهن بسیاری وجود دارند که خواص مغناطیسی قوی را به نمایش می گذارند و می توانند به عنوان هسته های مغناطیسی در ساخت نانوذره های مغناطیسی استفاده شوند. توجه به این نکته مهم است که این مواد ساختارهای معدنی سخت و به طور قابل توجهی مشابه مگنتیت دارند. با این حال استفاده از این نانوذره های اکسیدی در تحقیق پزشکی زیستی می تواند توسط سمیت بالای این فلزات انتقالی مختل شود (کبالت،نیکل،منگنز.) پوشش های غیر نفوذپذیر برای جلوگیری از تصفیه این فلزات نیاز هستند. مثال های رایج دیگر اکسیدهای ترکیبی شامل فلزات قلیایی مثل بـاریوم و استرانسیوم هستند. البته این فلزات قلیایی خاکی می تواند در کاربردهای پزشکی زیستی مشکلاتی ایجاد کند.

آلیاژهای آهن
اگرچه فلز آهنی خود ماده ای مناسب برای کاربردهای مغناطیسی است ، به ندرت به عنوان هسته ماده برای سنتزنانوذره های مغناطیسی استفاده می شود مگر اینکه با یک روکش خنثی،محافظ پوشیده شده باشد. آهن به طور استثنایی به خوردگی در حضورآب، آسیب پـــذیـــر اســـت یـعـنــی زنــگ زدن. پــوشــش هــای غیرمتخلخل برای نانوذرات با هسته های فلزی آهـنــی ضـروری هستنـد. اگـرچـه عـاملـی کـردن سـطـح، سـاده نیست. بنابراین آلیاژهای آهن به عنوان مواد هسته برای نانوذره های مغناطیسی مشهورتر هستند.

مواد پوششی
نانوذرات به دلیل سطح زیاد آن ها به نسبت حجم ، واکنش پذیرتر از مواد بالکی هستند. در نـتیجه هسته مغناطیسی این نانوموادها باید در مقابل خوردگی محافظت شوند. این همچنین از تـصـفـیــه اجــزای سـمــی بـه درون بـدن در حـیـن کاربردهای درون بدن موجود  زنده جلوگیری مـی کنـد. مـواد پـوششـی بسیـاری برای انتخاب وجود دارند. فرد باید ماهیت پوشش و سهولت وظیفـه سـازی متنـاسـب بـا کـاربـردهـای ویژه را در‌نظر بگیرد.

پلیمرهای طبیعی
پـوشـش نـانـوذرات مغنـاطیسـی بـا پلیمرهای طبیعـی مثـل کـربـوهیـدرات هـا و پـروتئیـن های شایع است. بسیاری از پلیمرهای طبیعی زیست، سازگار هستند و بنابراین برای پوشش نانوذرات بــرای کــاربــردهــای پــزشـکــی زیـسـتــی منـاسـب هستند.کربوهیدرات ها به ویژه به دلیل زیست ســازگــاریـشــان بــه عـنــوان مـواد پـوشـشـی بـرای نـانـوذرات مغنـاطیسی مشهورهستند. به عنوان مـثــال نــانـوذرات پـوشیـده شـده بـا دکستـران در بـسـیـاری ازکـاربـردهـای پـزشـکـی زیـسـتـی مـثـل درمان سرطان استفاده شده است وآن ها در بازار در دسترس هستند.

پلیمرهای آلی مصنوعی
بـه دلیـل اینکـه بسیـاری از پلیمـرهای طبیعی مشکلاتی همانند استحکام و کنترل در  فرایند را دارند،  پلیمرهای  مصنوعی ممکن  است
راهـــی بـــرای حــل ایــن مـشـکــل پـیــدا کـنـنــد. پلیمرهای مصنوعی مثل پلی اتیلن گلیکول ، پلی ویـنـیــل الـکــل و پـلــی لاکتیـک اسیـد مثـال هـا یـا پوشش‌هایی برای نانوذرات مغناطیسی هستند. انتخاب پوشش پلیمرمصنوعی به خواص مورد نیاز سطح برای کاربردهای ویژه بستگی دارد. یک مثال جالب پوشش، پلی وینیل الکل است. گروه های هیدروکسیل بر روی اسکلت پلیمر خاصیت آب گریزی پوشش را تضمین مـی کنـد کـه بـه شیمـی سطـح کـربـوهیـدرات هـا مثل دکستران شبیه است. استفاده از نـانـوذرات مغناطیسی پوشیده شده با پلی وینیل الکل درکاربردهای پزشکی زیستی گزارش شده است. اگرچه پلیمرهای مصنوعی نسبت به بسیاری از پلیمرهای طبیعی استحکـام مکـانیکـی بهتـری دارنـد ، بعضـی پـوشـش هـای تشکیـل شـده از پلیمـرهـای مصنوعی در مقیاس های مولکولی، هنوز متخلخل هستند که به این معنی است که خـوردگی هسته مغناطیسی هنوز ممکن است. همچنین، عاملی کردن بیشتر بعضی ازاین پلیمرها مشکل است. به عنوان مثال پلی اتیلن گلیکول  یک پلی اتر است و محل آشکاری برای عاملی کردن ساده ندارد، به جز گروه های پایانی. پیوند بیومولکول های فعال با متصل شونده های آلی مشکل می شود.

سیلیکا
سیلیکا ماده ای بی شکل با استحکام مکانیکی بالا است. سیلیکا به دلیل گروه های سیلانول روی سطح بارالکتریکی منفی در  <3pH> دارد.  به دلیل این که ساختار بی شکل سیلیکا مانع از تشکیل یک لایه همگن روی سطح اکسید آهن می شود. پوشش سیلیکا بر روی ذرات اکسید آهن ممکن است مشکل  باشد. به طور طبیعی نتیجه آن تشکیل ذرات کروی سیلیکا بر روی سطح اکسید آهن با اندازه قابل مقایسه با نانوذرات اکسید آهـن اسـت. بـنـابـرایـن کـنترل اندازه و شکل کلی ذره بدون عامل های هدایت کننده ساختاری به عنوان ماده فعال سطحی سخت است. پوشش سیلیکا از طریق آب کافت تترااتیل اورتوسیلیکات در pH معین ۸ تا ۱۰ یا خنثی سازی اسید سیلیک انجام می شود.

طلا
طلا یکی از رایج ترین مواد میانجی است که در علم زیست شناسی استفاده می شود. طلا نه تنها خیلی پایدار است بلکه به راحتی هم از طریق متصل شونده های تیول عاملی می شود.شناخته شده است که تیول ها و بسیاری از ترکیبات دیگر سولفور وابستگی زیادی به سطح طلا دارند. دانشمندان از این پدیده درتکنولوژی زیستی استفاده می کنند، مثل آنتی ژن های سنجش ایمنی. نانوذره های مغناطیسی پوشیده از طلا  اولین بار در سال ۲۰۰۱ ارائه شد وقتی که لین وهمکارانش نانوذرات (آهن پوشیده ازطلا) را در ضخامت ۱۸ تا ۸۰ نانومترقطر از طریق مکانیزم معکوس مایسل آماده کردند. نانوذرات فلزی آهن درون مایسل ها در نتیجه پوشش طلا آماده شدند. برای پرهیز از تجمع ۱- دودکانتیول از طریق مکانیزم خود تجمعی، به سطح طلای نانوذرات پیوند شد. این نانوذرات پوشیده ازطلا می توانند برای پیوند بیومولکول ها با استفاده از متصل شونده های تیول با یک گروه عاملی (مثل آمین) در انتهای دیگرمولکول ها عاملی شوند.

متصل شونده های آلی
بدون اصلاح سطح، بیومولکول ها ممکن است به نانوذرات مغناطیسی نچسبند. حتی اگر بچسبند، اثرمتقابل بین بیومولکول ها وسطح نانوذرات می تواند خیلی ضعیف باشد که منجر به آزاد شدن فوری این مولکول ها درحین رهایش با کنترل کم می شود. درنتیجه اصلاح سطح برای ایجاد اثرمتقابل قوی برای تقویت فرایند پیوند مولکول ها و همچنین کنترل مکانیزم رهایش ضروری است. اصلاح از طریق متصل شونده های آلی شایع است، زیرا متصل شونده های آلی خواص سطحی گسترده ای را برای تناسب با بیومولکول های متنوع در بسیاری از موقعیت ها فراهم می کند.در میان این متصل شـونـده هـای آلـی، آن هـایـی کـه اثـر مـتـقـابـل الـکترواستاتیک ایجاد می کنند به عنوان مشهورترین نیروی پیوندی هستند که دستکاری آن ها به وسیله اضافه کردن یون ها یا تغییر pHمحیط    به نسبت آسان است. در موارد دیگر واکنش های کاتالیک یا ردوکس ممکن است در فرآیند آزاد سازی درگیرباشد.  برای کاربرد نانوذرات مغناطیسی در رهایش دارو و ژن ، مناسب ترین سطح، آن است که ازلحاظ بارالکتریکی  به شدت مثبت است. برای رهایش ژن ، نانوذرات باید به مقادیرزیادی از مولکول های داکسی ریبونوکلئیک اسید که بارالکتریکی منفی دارند بچسبند، به طور ایده آل از طریق اثرمتقابل الکترواستاتیک و آزاد سازی آن ها بعد از رسانش نانوذرات به درون سلول. بــــرای رهــــایــــش دارو، اگــــرچـــه هـمـــه داروهـــا بـارالـکـتـریـکـی مـنـفـی نـدارنـد ، داروهـای شـایـع زیادی وجود دارند که گروه های کربوکسیلیک اسید را در ساختار مولکولی خود حمل می کنند مـثـــل ایـبــوپــروفــن و آسـپــریــن. ایــن داروهــا بــه نــــانــــوذرات بـــا سـطـــح بـــارالـکـتـــریـکـــی مـثـبـــت می‌چسبند. وقتی که این کمپلکس های دارویی- نــــانــــوذره بـــه ارگـــان هـــای هـــدف مـــی رســـد ، مــولـکــول‌هــای دارو درحـضــور آنـیـون هـا آزاد می‌شوند (مثل کلریدها و فسفات ها.) درموارد دیـگـر اسـتـراتـژی پـیـونـد بـایـد به تنهایی مد نظر قرارگیرد. توجه به این نکته ارزشمند است که درصـورت لـزوم مـتـصـل شـونـده هـای آلـی مـی توانند بر روی یکدیگر از طریق واکنش های آلی ساخته شوند. به عنوان مثال آلدئید سطح عاملی مشهور استفاده شده برای پروتئین پیوندی است اما معمولا از واکنش گلوترالدهید با یک سطح آمینی اولیه ساخته می شود. با این حال نگهداری نمـونـه سطـح بـه صـلاح است. اگر یک سیستم متصل شونده چندگانه بر روی نانوذرات ساخته شوند اندازه آن ها به طور قابل توجهی افزایش خواهد یافت و بنابراین کارایی رهایش را کاهش می دهد.

نانوذرات مغناطیسی برای رهایش ژن
نانوذرات مغناطیسی در استفاده های پزشکی برای سال ها استفاده می شده است، به طور عمده در تـقــویــت عــامــل تـضــاد یــا کـنـتــراســت بــرای تصـویـربـرداری تشـدیـد مغناطیسی. با این حال بـــرای ایـــن‌کـــه ذرات مـغـنـــاطـیـســـی بـــه عـنـــوان حـامـل‌هـای مـؤثـر بـرای داکـسـی ریـبـونوکلئیک اسید یا عامل های دارویی عمل کند، سطح ذرات بـــایـــد در ابــتـــدا اصـــلاح شــونــد تــا بـتــوانـنــد بــه مولکول‌های هدف بچسبند. همان طور که در بالا بحث شد. مولکول ها ممکن است به چند طریق به سطح ذرات بچسبند، به عنوان مثال با به کـارگـیـری مـتصل شونده های قابل شکافتن و جـداشـدن یا استفاده متناوب از اثرات متقابل الکترواستاتیک بین سطح ذره و عامل دارویی.متناوبا ، مولکول های هدف ممکن است وارد پوسته خارجی تخریب پذیر شوند که به محض اینکه پوسته تجزیه می شود آزاد می شوند. در اولین تحقیق برای اثبات رهایش هدف گذاری شده داکسی ریبونوکلئیک اسید با استفاده از ذرات مغناطیسی در دانشگاه فلوریدا، آدنوویروس پوشیده پروتئین سبز فلورسنت را با استفاده از متصل شــونــده هـپــاریــن سـولفـات قـابـل جـداشـدن در سطـح ذرات مغنـاطیسـی رمـزگـذاری می‌کند.در این تحقیق آدنو ویروس ۲ درهم آمیخته با گوی های کوچک مغناطیسی در نتیجه تزریق درون ماهیچه ای کارایی تلقیح ژنتیکی را در سلول های کشت شده در درون بدن موجود زنده و خارج از بدن موجود زنده افزایش داده است. اگرچه استفاده از متصل شونده های ویژه بدون شک یک رویکرد زیبا و پربار برای چسبیدن به مولکول هـای هـدف فـراهـم می کند، همیشه امکان پذیر نیست. یک رویکرد جایگزین برای چـسـبـیـدن داکـسـی ریـبـونـوکـلـئـیـک اسـیـد بـه سـطـح ذرات بـه کارگیری اثرات متقابل الکترواستاتیک بین ساختمان فسفات با بارالکتریکی منفی داکسی ریبونوکلئیک اسید و مولکول های با بارالکتریکی مثبت متصل شده به سطح ذره است.یک گزینه مشهور برای این رویکرد  پلیمر پلی اتیلن ایمین با کاتیون های فعال است. این بین اولین عاملان فرایند ریختن اسیدهای نوکلئیک به درون سلول ها بود که به دلیل تعداد زیاد گروه های آمینی حاضر درطول زنجیره خود به داکسی ریبونوکلئیک اسید می چسبد و آن را چگال می کند. به علاوه، پلی اتیلن ایمین رها سازی کمپلکس لیزوزومی را به وسیله درونی سازی ازطریق خنثی کردن pH تسهیل می کند که باعث پارگی لیزوزوم شده و محتویات آن را آزاد مــــی کــنـــد. اکــنـــون فــهــمــیـــده شـــده اســـت کـــه کــمــپــلــکـــس هـــای ذره ای داکسی‌ریبونوکلئیک اسید معمولا به وسیله آندوسیتوز حفره های وابسته به کلاتارین وارد سلول می شود ، این امکان وجود دارد که این ویژگی پلی اتلین ایمین برای ذرات پوشیده با پلی اتیلن ایمین سودمند باقی بماند.  ذرات مغناطیسی پوشیده با پلی اتیلن ایمین اولین بارتوسط شیرر گزارش شد که اولین مثال از رهایش ژن غیرویروسی با واسطه نانوذرات مغناطیسی خارج از بدن موجود زنده را ارائه کرد. علاوه بر تسهیل رهایش ژن هدف گذاری شده، اصل سودمندی این رویکرد این است که ته نشینی سریع کمپلکس ژن ذره بر روی ناحیه هدف زمان ودوز حامل را به طورقابل توجهی کاهش می دهد تا فرایند ریختن اسید نوکلئیک به درون سلول مؤثر انجام گیرد. در تحقیق اصلی آن ها، شیرر وهمکاران او ثابت کردند که ارتباط حامل های داکسی ریبونوکلئیک اسید با ذرات فوق پارامغناطیسی کارایی فرایند اسید های نوکلئیک به درون سلول ازطریق روش های غیرویروسی بعضی ازشروع کننده های  واکنش معمول در خارج از بدن موجود زنده را افزایش می دهد و زمان رهایش دارو را به ۱۰ دقیقه می‌رساند. علاوه بر این، درهم آمیختن حامل های آدنوویرال با ذرات تلقیح ژنتیکی بعضی از رده های سلولی که کم تشریح می شوند یا گیرنده های کوکسی وآدنوویروس ندارند، امکان پـذیـرمی کند. این یافته ها مدارک بعدی برای تأیید این نظریه که ارتباط حامل های ویروسی با نانوذرات ممکن است تمایل میزبان به سلول های غیرمجاز را توسعه دهد. به همین دلیل اصل این تحقیق ، برای ریختن بعضی ازگونه های سلولی شامل سلول های اپیتیلیال اصلی ریه و سلول های آندوتیلیال رگ های خونی به درون سلول استفاده شده است. این ذرات همچنین در رهایش موفق هر یک از رشته های اولیگونوکلئوتید و ریبـونـوکلئیـک اسیـد کوچک و مداخله ای درکاهش پاسخ به تحریک در استفاده از اطلاعات ژن درسنتز ژن های عاملی استفاده شده است. در یک تحقیق جدید شیلینگر وهمکارانش ریبونوکلئیک اسید مداخله ای وابسته به ذرات مغناطیسی فرآیند توصیف لوسیفراز در اولین سلول های حاصل از کشت دائمی سرطان با واسطه رتروویروس را بـه طـورقـابـل تـوجهـی کاهش دادند. اخیرا یک رویکـرد جـانشیـن بـرای سنتـز پلـی اتیلـن ایمین پـوشیـده بـا ذرات مغنـاطیسـی گـزارش شـده که بـرپـایـه اتصـال کـووالانسـی پلـی اتیلـن ایمین به سـطــح مــرکــب اکـسـیــد آهــن، ذرات دکـستـران ســیــلــیـکــا بــا اسـتـفــاده از مـتـصــل شــونــده هــای گـلـوتـرالدئید است. بیشتر کارها درباره اتصال داکسی ریبونوکلئیک اسید به ذرات مغناطیسی بر توانایی این رویکرد در کاهش زمان مورد نیاز برای ریختن اسیدهای نوکلئیک به درون سلول یا کمینه کردن دوز حامل ها تمرکز می کند. کار اخیر گروهی بر بهبود کلی کارایی فرایند رسانش اسید های نوکلئیک به درون سلول با استفاده از مـیـدان مـغـنـاطـیـس پـویـا کـه از طـریـق بـه نوسان درآوردن نظم پایدار آهن رباها تولید می شود ، تـمــرکــز مــی کـنــد. داده هــای مـقــدمـاتـی از ایـن تـحـقـیـقــات پـیـشـنـهـاد مـی کنـد کـه ایـن رویکـرد مــی‌تــوانــد سـطــح فــرایـنــد رســانــش اسـیـدهـای نــوکـلـئیـک بـه درون سلـول هـا را در مقـایسـه بـا مـیـدان‌هـای مـغـنـاطـیـسـی ایـسـتـا بـهـبـود بـبـخشد (بزرگتر از۱۰٫) ما فرض کرده ایم که میدان های نوسانی انرژی اضافی به سیستم وارد می کنند که جـذب ذرات را بـهـبـود مـی بـخـشـد.  بـه عـلاوه حرکت غیرخطی ذرات وقتی که در امتداد شیب میـدانـی حـرکـت می کنند ممکن است به نفوذ بافتی برای کاربردهای درون بدن موجود زنده و غـلبـه بـر مـوانـع خـارج سلـولـی (مثـل لایـه هـای مخاطی) در رهایش ژن کمک کند که در بعضی هــدف هــای بــالـیـنــی بــرای رهــایــش دارو مـثـل نارسایی قلبی ریوی وجود دارد.رویکرد جدید و جــالــب دیـگــر بـرای رهـایـش دارو بـا واسطـه نـانـوذرات اخـیـرا بـه وسـیـله کای و همکارانش گزارش شده است. اصطلاح  نانولوله  نیزه دار این رویکرد براساس استفاده ازنیکل جاسازی شـده در داکـسـی ریبونوکلئیک اسید پوشیده با نانولوله های کربن استوار است.  وقتی نانولوله هـا در حـضـور یـک مـیـدان مغناطیسی با جهت گیری ویژه  وارد سلول می شود ، وقتی نانولوله ها بـه سـمـت سـلـول کـشـیده می شوند  نانولوله با سـیـلان خطوط مغناطیسی منظم می شود. این نانولوله ها را قادر می سازد تا به سلول ها نیزه بزنند و از غشاء عبور کنند و داکسی ریبونوکلئک اسـید هدف را آزاد کنند و این به طورموفقیت آمیزی در رسانش گونه های مختلف سلول با حفظ میزان بالای زیست پذیری سلول بعد از تلقیح ژنتیکی استفاده شود.

نانوذرات مغناطیسی در رهایش دارو
در واقع نظریه استفاده ازنانوذرات مغناطیسی در رهایش هدف دار عامل های درمانی به اواخر دهه ۱۹۷۰ بر می گردد. ویدر و همکارانش مولکول های کروی پاسخ دهنده از لحاظ مغناطیسی را برای رهایش داروی ضد تومور به کار گرفتند. بعد از این تحقیقات اولیه، بعضی از گروه های دیگر کارایی این رویکرد را درتحقیقات حیوانی بسیاری ثابت کردند. اگرچه هدف گذاری مغناطیسی در بعضی ازاین تحقیقات موفق بوده است، تعیین فقط بعضی از آزمایش های بالینی کوچک باقی می ماند. اولین فاز آزمایش بالینی رهایش داروی هدف گذاری شده به وسیله لوب وهمکارانش درسال ۱۹۹۶ انجام شد. در این تحقیق، یک داروی ضد بدخیمی با نانوذرات برپایه اثرات متقابل الکترواستاتیک بین گروه های فسفات چسبیده به سطح ذره وآمین های قنددارحاضردرون دارو ترکیب شدند. مطالعه بالینی براساس کار قبلی در موش ها و موش های صحرایی انجام شد که در آن ها دو شکل درمان بررسی شدند. انسداد مکانیکی تومور با غلظت بالای مایعی که درحضـور میـدان مغنـاطیسـی شـدیـدا قطبیـده مـی شـود و رهایش هدف گذاری شده مغناطیسی داروی ضد بدخیمی با استفاده ازغلظت های پایین تر ذرات. جالب است که بـرای ذرات در حیـن ایـن تحقیقـات هیـچ ۵۰LD یـافـت نشـد. درآزمـایـش بالینی از ۱۴ بیمارمطالعه شده ،داروی ضد بدخیمی در۶ بیمار در محل تومور به طور مؤثری هدف گذاری شد. به علاوه مطالعات مشابه درون بدن موجود زنده بسیارذرات به محل تومور تجمع کرده درکبد جذب نشدند اما در ظاهر اثرات غیرطبیعی تولید نکردند. دومین آزمایش بالینی درسال ۲۰۰۲ به وسیله کودا وهمکارانش انجام شد که ۳۲ بیمار بررسی شـدنـد که مبتلا به کارسینوم سلول های کبدی بودند. در این تحقیق، حامل ذره ای مغناطیسی با آنتی بیوتیک ضد بدخیمی جفت شد و به وسیله کاتتریزاسیون شریان انتخابی زیرکبدی رها شد.  کمپلکس ذره ای دارویی با استفاده از میدان مغناطیسی خارجی ۵۰۰ میلی تسلا در محل تومورهدف گذاری شد ومکان یابی ذره با MRI انجام شد. از۳۲ بیمار بررسی شده، در۳۰ بیمارتومورها به طور مؤثری هدف گذاری شدند. در زمانی که این مقاله منتشرشد ، آنالیز۲۰ تومور، در۱۷ بیمارتومورها پایدار باقی مانده بودند و یا اندازه آن کم شده بود وفقط در۵ بیمارپیشرفت کرده بود. دریک تحقیق مشابه ، یکی ازسه آزمایش انجام شده درسال ۲۰۰۴ کارایی هدف گذاری مغناطیسی را برای درمــان ۷ بـیمـار مبتـلا بـه کـارسینـوم سلـول هـای کبـدی ارزیـابـی شـد در ایـن تحقیـق، آنـتـی‌بـیـوتـیـک ضـد بـدخـیـمـی بـه حـامـل هـای مـغـنـاطـیـسـی متصل شد و با استفاده از تصویربرداری تشدید مغناطیسی همزمان در شریان کبدی رها شد. ذرات با استفاده ازآهن رباهای نادر قرار داده شده روی سطح بدن درمحل های تومور هدف گذاری شدند.نتایج پیشنهاد می کنند که کمپلکس ذره ای دارو به خوبی در محل تومور متمرکز شد  و ۶۴ تــا ۹۱% حـجــم ایــن تــومــورهــا تحـت تـأثیـر دارو قرارگرفت.

نتایج
اگـرچـه پـیـشـرفـت در اسـتفاده از حامل های هدف گذاری شده با مغناطیس در کاربردهای بالینی بعد از اولین کار در دهه ۱۹۷۰ آهسته و کند بوده است اما پتانسیل این تکنیک بالا است. با تــوسـعــه سـریـع در پـیـشـرفـت سـنـتـز ذره امـکـان استفاده ازمواد جدید برای تسخیر مؤثر فراهم شــده اســت وهــدف گــذاری واستـراتـژی هـای جدید برای به کارگیری میدان های مغناطیسی توسعه می یابند که می توانند بیماری هایی مثل کـیـسـت فـیـبـروزی وتومورهای سرطانی مکان یـابی شده را درمان کنند. اگرچه آزمایش های بالینی کم هستند،اما نتایج امیدوارکننده هستند. درحـالـی کـه هدف گذاری مغناطیسی احتمالا درهـمــه مــوقـعـیــت هـا مـؤثـرنـیـسـت، بـا تـوسـعـه بیشتـرایـن روش بـایـد ابزاردیگری برای درمان مؤثربیماری های متنوع فراهم کند

 

پاسخ دهید