معماری

نقش SIRT1 در ایجاد مقاومت دارویی در بیماران مبتلا به CML

یکی از داروهایی که در درمان CML استفاده می‌شود و جزء مهارکننده‌های تیروزین کیناز محسوب می‌شود داروی ایماتینیب (Imatinib) می‌باشد. این دارو در فاز مزمن بیمارانی که به CML دچار هستند باعث بهبود بیماری می‌شود (1).

مقاومت دارویی در CML به دو صورت وجود دارد؛ مقاومت دارویی وابسته به BCR-ABL و مقاومت دارویی مستقل از BCR-ABL. فعالیت پرتوانکوژن BCR-ABL نیازمند دایمراسیون از طریق دومن آمین می‌باشد که به دنبال آن ترانسفورمیشن و فرایند فسفریله کردن روی تیروزین کیناز اتفاق می‌افتد. بررسی افرادی که مقاومت دارویی به این دارو دارند، نشان‌دهنده‌ی وجود جهش‌هایی در دومن کیناز است. قسمتی دچار جهش می‌شود جایگاه مستقیم تماس دارو است (2).

امروزه استراتژی‌های درمانی برای مهار پرتوانکوژن BCR-ABL خارج از دومن کیناز است. با توجه به این‌که فعالیت پرتوانکوژن BCR-ABL تحت‌تأثیر تغییرات ساختاری در نزدیکی دومن SH2 می‌باشد، امروزه شاید دومن SH2 مربوط به پرتوانکوژن BCR-ABL هدف درمانی باشد (3).

با اضافه شدن مهارکننده‌های BCR-ABL، مقاومت دارویی که به خاطر جهش در دومن کیناز این پرتوانکوژن اتفاق می‌افتد، ممکن است کنترل شود. بسیاری از عودهای بیماری پس از درمان، مستقل از BCR-ABL هستند. بیمارانی که مقاومت دارویی به ایماتینیب به دلیل جهش دارند مستعد شکست متوالی درمان هستند (4, 5).

امروزه در بحث مقاومت دارویی نقش‌هایی برای فاکتورهای خارجی و داخلی قائلند؛ به طور مثال فاکتورهای داخلی، مسیری را برای آغاز شدن فعالیت فاکتورهای خارجی در بیمارانی که مقاومت دارویی دارند ایجاد می‌کنند (6).

یکی از پروتئین‌هایی که نقش آن در مقاومت دارویی در چندین سرطان شناخته شده است سیرتونین یک (SIRT1) می‌باشد. SIRT1 از طریق مکانیسم‌هایی گوناگونی در مهار کردن چندین تومور شرکت می‌کند. این ژن از طریق اثر بر روی DNA صدمه ‌دیده اثر سرطان‌زایی را مهار می‌کند. این ژن با داستیلاسیون و مهار کردن پروتئین P53 و در شرایط استرس، نیمه‌عمر سلول را تنظیم می‌کند، SIRT1 در پروسه‌ آسیب به DNA نیز نیازمند است. هم تعمیر DNA و هم تعمیر شکست‌هایی که در DNA دورشته‌ای به وجود می‌آید، برای پایداری ژنوم لازم هستند. همچنین افزایش بیش از حد سیرتونین در افرادی که تلومراز بلند دارند دیده شده است (7, 8).

SIRT1 در بسیاری از تومورها می‌تواند مورد تنظیم منفی قرار بگیرد. افزایش بیان این ژن در بسیاری از سرطان‌ها از جمله کبد، سینه و پانکراس دیده می‌شود (9).

افزایش بیان SIRT1 با عوارض بالینی خاصی همراه است، به طوری که افزایش این ژن با نتایج درمانی ناخوشایندی همراه می‌باشد. افزایش بیان این ژن اغلب با مراحل بیماری و متاستازهایی که در غدد لنفاوی اتفاق می‌افتد همراه است. افزایش این ژن ممکن است تومورزایی را بدتر کند و این کار را از طریق تنظیم پروتئین‌های خاصی صورت می‌دهد. P53 یکی از مهم‌ترین پروتئین‌هایی است که هدف سیرتونین قرار می‌گیرد (10).

افزایش بیان سیرتونین در ارتباط با تنظیم پرتوانکوژن‌ها نیز می‌باشد.SIRT1 در بیمارانـــــی که بیان ژن BCR-ABL کاهش دارد، ممکن است باعث افزایش بیان BCR-ABL شود و در نتیجه این مسئله ممکن است در پیشرفت بیماری نقش داشته باشد (11).

SIRT1 تکثیر سرطان را افزایش می‌دهد. به نظر می‌رسد تحریک کردن تکثیر سلولی بوسیله‌ی SIRT1 اختصاصی سرطان باشد. همچنین SIRT1 در ارتباط با مقاومت دارویی در چندین گونه از تومور می‌باشد. همین امر پیشنهادکننده‌ی نقش این ژن در مقاومت دارویی است (12).

SIRT1 باعث تنظیم مثبت بیان MDR-1 که یک پروتئین در ارتباط با مقاومت دارویی است، می‌شود. در نمونه‌هایی از بیماران CML دیده شده که SIRT1 پروتئین‌های درگیر در تعمیر DNA را داستیله می‌کند که در نتیجه‌ی آن جهش و مقاومت دارویی بوجود می‌آید. SIRT1 ممکن است در هسته و سیتوزول وجود داشته باشد که البته به طور غالبی در سیتوپلاسم سلول‌های سرطانی وجود دارد. بیان این ژن می‌تواند در هسته باعث نگهداری و پایداری ژنوم شود (13).

با وجود این که imatinib در درمان CML خیلی موردتوجه قرار گرفته است، وجود مقاومت دارویی علیه این دارو هنوز یک مشکل محسوب می‌شود. در مدل‌های محیط کشت و در رده‌ی سلولی KCl-22 دیده شده است که SIRT1 یک فاکتور مهم برای ایجاد و جهش‌های ژنتیک در BCR-ABLمی‌باشد؛ که این وضعیت برای مقاومت دارویی لازم است. SIRT1 نه‌ تنها جهش‌های ژن BCR-ABL را تحت تأثیر قرار می‌دهد بلکه بر سایر ژن‌ها نیز تأثیر می‌گذارد (14, 15).

نفوذ دارو به داخل سلول‌های توموری، اولین مرحله از درمان سرطان محسوب می‌شود و به‌وسیله‌ی تعیین جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو در سطح بدن و سطح سلول تعریف می‌شود.SIRT1 وقتی فعال می‌شود باعث افزایش پروتئین انتقال‌دهنده‌یMDR-1 از طریق داستیلاسیون FOXO و افزایش هسته‌ای این پروتئین می‌شود، بنابراین افزایش بیان این انتقال‌دهنده‌ها باعث انتشارپذیری دارو و همچنین کاهش غلظت دارو در سلول‌های سرطانی و در نتیجه منجر به مقاومت دارویی می‌شود (16, 17).

تحت شرایط استرس، SIRT1 سیستم توکسین‌زدایی سلول را فعال می‌کند. در CML، SIRT1 بوسیله‌ی BCR-ABL به‌صورت گذرا فعال می‌شود و خاصیت سرطان‌زایی بودن BCR-ABL را افزایش می‌دهد. همچنین نیمه‌عمر سلول‌های CML را ارتقاء می‌دهد (18).

بنابراین افزایش بیان این انتقال‌دهنده‌ها باعث انتشارپذیری دارو و کاهش غلظت آن در سلول‌های سرطانی و درنتیجه منجر به مقاومت دارویی می‌شود. SIRT1 نقش حیاتی در ایجاد مقاومت دارویی علیه سلول‌های بنیادی سرطانی دارد و در CML حساسیت سلول‌های بنیادی به دارو را مهار می‌کند (19).

 

 

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی

پریسا ظفری1، صادق عباسیان2

1) دانشجوی کارشناسی ارشد ایمونولوژی پزشکی دانشگاه علوم پزشکی کرمانشاه

2) کارشناس ارشد هماتولوژی، اداره‌ی کل انتقال خون ایلام، سازمان انتقال خون ایران

نویسنده‌ی مسئول: صادق عباسیان

پاسخ دهید