معماری

کاندیدیازیس در بیماران مبتلا به سیستیک فیبروزیس

کاندیدیازیس در بیماران مبتلا به سیستیک فیبروزیس

سیستیک فیبروزیس (CF[1]) بيماري اتوزومال با شیوع جهانی است که اولين بار در سال ۱۹۳۸ در ايالت متحده شناسایی شد و سالیانه 1000 مورد جدید از این بیماری تشخیص داده می‌شود. سیستیک فیبروز یکی از شایع‌ترین اختلالات مغلوب اتوزومی در افراد اروپای غربی است که در آنجا فراوانی بیماری از 1 در 2000 تا 1 در 3000 متغیر است. بروز آن در جمعیت‌های اروپای جنوبی و شرقی اندکی کمتر بوده و در جمعیت‌های آفریقایی– آمریکایی 1 در15000 و آسیایی– آمریکایی‌ها 1 در 31000 و بسیار کمتر است.

CF از جهش یک ژن منفرد حاصل می‌آید که تنظیم‌گر هدایت کننده‌ی خلال غشایی سیستیک فیبروز (CFTR[2]) را رمزگذاری می‌کند، این پروتئین یک کانال کلر قابل تنظیم با آدنوزین تک‌فسفاته‌ی حلقوی است که در سطح رأسی سلول‌های اپی‌تلیومی وجود دارد. شایع‌ترین جهش F508∆ می‌باشد که حذف شدگی 3جفت باز را در پی دارد که منجر به فقدان فنیل‌آلانین در جایگاه پروتئین 508 می‌گردد. با این وجود تا به امروز بیش از 1600 جهش شناسایی شده‌اند. کاهش پروتئین تنظیمی CFTR به علت جهش ژنی و متعاقب آن با افزایش کانال‌های سدیمی سلول‌های اپیتلیال مجاری هوایی منجر به دهیدراته شدن مجاری و اختلال در حرکت مژه‌های تنفسی و همچنین منجر به نقص در سیستم دفاعی ریه می‌شود. نقص در نقل و انتقال کلر موجب افزایش بازجذب سدیم در اپی‌تلیوم راه‌های هوایی و مجاری می‌گردد، این امر باعث بوجود آمدن ترشحاتی در مجاری تنفسی، کبدی– صفراوی، گوارشی و تولیدمثلی می‌گردد که بطور غیرعادی غلیظ و چسبناک می‌باشند، این ترشحات غلیظ به آسانی از راه‌های هوایی پاک نمی‌شوند و منجر به علائم تنفسی می‌گردند، این ترشحات در سایر اندام‌ها نیز موجب انسداد و تخریب مجاری برون‌ریز می‌شوند که منجر به اختلال عملکردی اندام برون‌ریز می‌شود. تجمع ترشحات غیرعادی غلیظ و چسبناک در مجاری تنفسی، کبدی صفراوی، گوارشی و تولیدمثلی منجر به اختلالات بافتی در این ارگان‌ها از جمله نقص در سیستم تنفسی و علائم دیسترس تنفسی می‌گردد. از طرفی هم مصرف مداوم آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف و کورتیکواستروئیدها توسط این بیماران همراه با نقص در سیستم دفاعی ریه باعث ایجاد عفونت‌های ثانویه مزمن و بیماری انسدادی ریوی می‌شود، بنابراین با توجه به شرایط مستعد این بیماران در اثر نقص در عملکرد موکوسیلیاری‌ها و اختلال در مکانیسم عمل فاگوسیتوز و ایمنی سلولی، با توسعه کلونیزاسیون عوامل میکروبی از جمله باکتری‌ها و قارچ‌های فرصت‌طلب در ریه و تبدیل به حالت تهاجمی بیماری منجر به مرگ این بیماران می‌شود. راه‌های هوایی در مبتلایان به CF در ابتدا با استافیلوکوک طلایی، هموفیلوس آنفلوانزا و سودوموناس آئروژینوزا کولونیزه می‌شوند. اخیراً اینسدانس قارچ‌های مهم در CF گزارش شده است و دراین زمینه اطلاعات کمی در میزان و دوره‌ی بیماری وجود دارد. مطالعات مختلفی نشان داده‌اند که قارچ‌هایی مثل آسپرژیلوس فومیگاتوس[3]، کاندیدا آلبیکنس، سدوسپوریوم آپیوسپرموم[4] و اگزوفیالادرماتیتیدیس[5] بطور معمول در بیماران CF دیده شده‌اند و این قارچ‌ها باعث کاهش عملکرد ریه شده‌اند ولی هنوز ارتباط مستقیمی بین عفونت قارچی و بروز عفونت ریوی پیدا نشده، زیرا عفونت‌های باکتریال در بین بیماران CF نسبت به عفونت‌های قارچی معمول‌تر هستند عفونت‌های قارچی اغلب در بیمارانی که ریه‌های آنها با باکتری‌ها بطور هم‌زمان کلونیزه شده‌اند مشاهده شده است. کلونیزه شدن و عفونت‌های مقاوم به داروها ممکن است رخ دهد و مشکلات درمانی چالش برانگیزی را پیش رو قرار دهد و بیشتر بیماران در اثر نارسایی تنفسی فوت می‌کنند.

 

کاندیدیازیس در بیماران CF

همانطور که اشاره شد گونه‌های کاندیدا دارای توانایی ایجاد عفونت‌های مزمن، موضعی یا سیستمیک که جمعاً کاندیدیازیس نامیده می‌شود، هستند. علائم بالینی و پاتوژنیک عفونت‌های ایجاد شده بوسیله‌ی گونه‌های کاندیدا را به طور کلی تحت عنوان کاندیدیازیس می‌نامند. طیف بالینی کاندیدیازیس بسیار متنوع است و اغلب ارگان‌ها و سیستم‌های بدن می‌توانند تحت‌تأثیر قرار بگیرند. کاندیدیازیس ممکن است سطحی یا عمقی، موضعی یا گسترده باشد. عفونت‌های منتشره از طریق گسترش خونی از محل اولیه عفونت ناشی می‌شود، کاندیدیازیس دهانی- حلقی نوع شایع کاندیدیازیس در افرادی است که دچار ضعف سیستم ایمنی به دلایل مختلف شده‌اند و همچنین تراش دهانی اولین عفونت از گونه‌های کاندیدا در انسان‌ها شناخته شده است. استفاده مداوم از آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف و دهانی و داروهای استروئیدی در بیماران با زمینه CF، منجر به کلونیزاسیون گونه‌های کاندیدا مثل کاندیداآلبیکنس می‌شود، که این قارچ به طور مکرر از مجاری تنفسی بیماران CF جدا شده است اما ارتباط بالینی آن هنوز مشخص نشده و بعلاوه هنوز این مسئله که آیا کلونیزه شدن گونه‌های کاندیدا بصورت گذرا یا ثابت در مجاری تنفسی یا دهان می‌باشد، مورد بحث است.

کاندیداآلبیکنس از مجاری 93% بیماران CF جدا شده در حالی که گونه‌های دیگر کاندیدا از 20% بیماران به دست آمده است. افزایش اینسیدانس دیگر گونه‌های کاندیدا در برخی مقالات گزارش شده که این می‌تواند در نتیجه‌ی افزایش توانایی شمار مختلفی از این جنس‌ها و یا شاید افزایش توانایی مقاومت آنها به داروهای ضد قارچی باشد. در یک مطالعه که توسط Doern و همکاران انجام شد گونه‌های غیرآلبیکنسی 15% گونه‌های کاندیدایی جدا شده را به خود اختصاص دادند، که به ترتیب کاندیدا تروپیکالیس (6%)، کاندیدا گلابراتا (5%) و کاندیدا پاراپسیلوزیس (4%) جدا شد. ممکن است کاندیدا دابیلینسیس در بیماران CF ایجاد بیماری کند اما هنوز علت میزان بالای کلونیزاسیون کاندیدا دابیلینسیس در این بیماران شناخته نشده است که به تحقیق بیشتری در آینده نیاز دارد .

 

کلونیزاسیون کاندیدا در عفونت مجاری هوایی بیماران CF:

فاکتورهای خطر مهمی که به وضوح در بیماران CF وجود دارد و آنها را مستعد به کلونیزاسیون کاندیدا در مخاط دهان و متعاقب آن ایجاد عفونت می‌کند، شامل نقص در ترشح بزاق و استفاده دوره‌ای آنتی‌بیوتیک می‌باشد. آنتی‌بیوتیک‌ها باعث تغییر هموستازیس فلور دهانی و رشد بیش از حد گونه‌های کاندیدا می‌شوند. در یک بررسی نشان داده شد، اشخاصی که مکرراً تحت آنتی‌بیوتیک‌تراپی هستند به کاندیدیازیس دهانی مبتلا می‌شدند، اما آنها بعد از یک دوره درمان کوتاه با ضد قارچ‌ها (فلوکونازول) مشکل‌شان رفع شد. مطالعات یا تحقیق‌هایی در زمینه‌ی کلونیزاسیون موقت یا ثابت گونه‌های کاندیدای مجاری تنفسی در بیماران CF انجام شده است. در یک بررسی که توسط Muthig و همکاران صورت گرفت. پایداری جزئی گونه‌های کاندیدا در کمتر از 9 ماه را نشان دادند و گونه‌های تشخیصی مرتبط با انتقال ژنتیکی و حساسیت آنها به همه‌ی ضد قارچ‌ها تست شد. اگرچه قابل انتقال بودن وابسته به پایداری آنها است، اما این که آیا آنها به طور قطعی در عفونت‌های مزمن و وخامت حال بالینی بیماران CF دخیل هستند مشخص نیست. فاکتورهای مهم که در کلونیزاسیون تناوبی به واسطه‌ی کاندیدا آلبیکنس در بیماران CF نقش دارند شامل نقص پانکرانتین، osteopenia و کلونیزه شدن هم‌زمان با باکتری سودوموناس هستند. کلونیزاسیون گونه‌های کاندیدایی غیر آلبیکنس و جدیدتر مجاری تنفسی در دهه‌های گذشته وجود داشته و یک مثال در این زمینه هست، که جداسازی کاندیدا دابلینسیس از کویته‌های دهانی بیماران ایدزی می‌باشد. این گونه متعاقباً در جمعیت غیر ایدزی بخصوص کسانی که خیلی زیاد از آنتی‌بیوتیک وسیع‌الطیف استفاده می‌کنند وجود دارند. در یک بررسی در بیماران CF میزان شیوع کاندیدا دابلینسیس بالاتر از بیماران ایدزی است، هیچ شواهد آزمایشگاهی یا بالینی مختلفی در زمینه‌ی پاتوژنیک بودن وجود ندارد اما هیدروفوبیسیته‌ی شناخته شده‌ی سطح سلولی در تمایز آن با کاندیدا آلبیکنس نقش مهمی را بازی می‌کند. در کاندیدا آلبیکنس هیدروفوبیسته‌ی سطح سلولی در چسبندگی آن دیده نشده است و کاندیدا دابلینسیس می‌تواند همچنین باعث افزایش دهیدراته شدن سلول‌های ترشحی تنفسی در بیماران CF شود.

 

درمان ضد قارچی در بیماران CF:

به طور معمول درمان ضد قارچی در بیماران CF در موارد کاندیدمی، آسپرژیلوزیس ریوی مهاجم، آسپرژیلوما و آسپرژیلوزیس برونکوپولمونری آلرژیک (ABPA) استفاده می‌شود. در گذشته ایتراکونازول خوراکی (ITZ) به صورت محلول اولین داروی انتخابی بود. هرچند داروهای ضد قارچی جدید با عملکردی متفاوت برای درمان عفونت‌های قارچی در جمعیت بیماران CF معرفی شدند ولی مصرف کورتیکواستروئیدهای خوراکی مثل متیل پردنیزولون به عنوان درمان اولیه برای ABPA در بیماران CF توصیه شده است، این مسئله که چطور داروهای ضد قارچی برای درمانABPA در بیماران CF می‌بایست مصرف شود هنوز ناشناخته باقی مانده است. در برخی از بررسی‌ها درمان مناسب بعضی از بیماران که ازABPA رنج می‌برند و به درمان‌های رایج پاسخ نمی‌دهند با anti- IgE توصیه شده است. مشکلاتی که در ارتباط با تشخیص قطعی ABPA و تعیین بیماری مزمن به وجود آمده، احتمالاً در نتیجه‌ی افزایش در مصرف داروهای ضد قارچی در میان بیماران CF می‌باشد. در دهه‌های گذشته، گزارشاتی وجود دارد از افزایش مقاومت به ایتراکونازول در میان گونه‌ی آسپرژیلوس فومیگاتوس‌های جدا شده از بیماران با عفونت‌های مهاجم قارچی که از داروهای ضد قارچی استفاده می‌کردند که در آنها مقاومت به وریکونازول و پوساکونازول به ندرت گزارش شده است. هرچند مصرف این داروها در بیماران CF که پیوندی انجام نداده‌اند روتین نیست و اخیراً نیز ارتباط آسپرژیلوس فومیگاتوس و مقاومت آن به آزول در بیماران آلرژیک مطرح شده است. در زیر سعی خواهد شد به داروهای شایع و مؤثر در درمان کلونیزاسیون‌های قارچی در بیماران CF بصورت اجمالی اشاره شود.

داروی ایتراکونازول[6] یک تریازول ضد قارچی است که به همراه استروئیدهای استنشاقی برای درمان ABPA در بیمارن CF مؤثر است. ایتراکونازول توسط زنجیره‌های جانبی هیدروکسیل به هیدروکسی ایتراکونازول متابولیزه می‌شود. در مرحله‌ی ثابت، هیدروکسی ایتراکونازول در غلظت نزدیک به دو برابر دارو یافت شده که بیشتر قارچ‌ها به این غلظت دارو نسبت به فرم اولیه‌ی دارو بیشتر حساسیت دارند، مصرف متابولیت‌های هیدروکسیله از ایتراکونازول محلول خوراکی در بیماران CF مؤثرتر است زیرا به صورت خوارکی غلظت آن در خون بیشتر از فرم کپسولی آن می‌باشد و جذب فرم محلول سریع‌تر است، به علاوه فرم محلول خوراکی، مهار کننده‌های پمپ پروتون را کاهش نمی‌دهد. در یک بررسی فارماکونیتیکی که توسط Conway و همکارانش در بیماران CF با غلظت ثابت ایتراکونازول بعد از ماکزیمم 8 روز بدست آمد، در روز چهاردهم جذب متوسط پلاســما mg/ml)404 -268 در سنین کمتر از 16، 5=n) و (mg/ml779-470 سنین بالای 16،11=n) بود. همه‌ی بیماران جوان و 50% بیماران مسن که غلظت پلاسما به حداقل وضع ثابت به بالاتر از mg/ml 250 رسید حذف شدند. همچنین در یک بررسی گونه غیر فومیگاتوس مقاوم به گروه آزول و غیر آزول تعیین شدند.

داروی وریکونازول[7] از تریازول‌های ثانویه داروهای ضد قارچی است. مکانیسم اثر این دارو بوسیله‌ی مهار CYP3A4 می‌باشد و دارای اثرات جانبی مختلفی نیز هست. در بررسی پزشکی جمعاً 21 کودک در سنین16-5 سال (به طور متوسط 3/11) که وریکونازول به مدت بین 1 تا 50 (به طور متوسط 22) روز دریافت می‌کردند، در دو کودک باABPA عودکننده که به تنهایی وریکونازول استفاده می‌کردند حال بالینی‌شان بهبود یافت و پارامترهای سرولوژی آنها برای بیشتر از 13 ماه بدون استفاده از استروئیدهای خوراکی مشاهده شد. همچنین وریکونازول به طور ترکیبی با داروهای تعدیل کننده‌ی ایمنی در کودکان 11 ساله با ABPA استفاده شد و بهبودی قابل توجهی در عملکرد ریه و پارامترهای سرولوژی اتفاق افتاد. کودکان 8 ساله بدونABPA ، ولی همراه با عود، که عامل قارچی آسپرژیلوس فومیگاتوس از آنها جدا شده اغلب از وریکونازول استفاده می‌کردند، در این گروه از درمان با وریکونازول بهبودی حاصل نشد. در یک مطالعه‌ی دیگر خاصیت دارویی وریکونازول در بیماران CF همراه با پیوند ریه ارزیابی شد. دوره‌ی درمانی وریکونازول از 9 روز تا 22 ماه بود، دوز استاندارد توصیه شده (200 میلی‌گرم، دو تا در روز)، غلظت آن در پلاسما mg/l 405،20% از بیماران را در پی داشت. بی‌اثری مقدار دوز دوره‌ای دارو را می‌توان بوسیله‌ی ضد قارچ‌های دیگر مثل کاسپوفونجین جبران کرد. غلظت وریکونازول وابستگی قابل توجهی به آسپارتات آمینوترانسفراز دارد و به سطح بیلی‌روبین بستگی ندارد. تغییرات زیاد در غلظت آزول‌ها در تداخلات دارویی و احتیاجات تنظیمی آنها تأثیر می‌گذارد. کنترل دوره‌ای دارو حائز اهمیت است، زیرا سطح پلاسمایی وریکونازول در بیماران CF پیوندی تحت درمان با این دارو نامشخص است، با استفاده از ترکیب دارویی می‌توان غلظت وریکونازول در سطح ثابت بین 1و 2 mg/l را تنظیم نمود.

داروی پوساکونازول[8] خوراکی اخیراً برای استفاده در بیماران جوان CF به مقدار دوز mg/day 800 توصیه شده است. پوساکونازول تأثیرات شبیه روی متابولیت CYP3A4 مثل دیگر آزول‌ها (ایتراکونازول و وری‌کونازول) دارد. استفاده از پوساکونازول به همراه تاکرولیموس در 14 بیمار پیوند ریه مبتلا به CF ارزیابی شد. پوساکونازول متابولیسم CYP3A4 تاکرولیموس را مهار می‌کند، در نتیجه باعث کاهش مقدار تاکرولیموس توسط فاکتور 3، با شیب ناچیز mg/day2 می‌شود. بررسی‌های گذشته مرتبط با ایتراکونازول و وریکونازول نشان داد مقدار تاکرولیموس می‌تواند توسط فاکتور 4 و 5 به ترتیب کاهش یابد. در بررسی‌ها تداخل آزول با تاکرولیموس در بیماران CF همراه با پیوند ریه دیده شده است.

 

پیمان سلیمانی1، روژین جمشیدی2، ماندانا احمدی3

1 کارشناسی ارشد قارچ شناسی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی کرمان

2 کارشناس علوم آزمایشگاهی

3 کارشناسی ارشد میکروبیولوژی، دانشگاه آزاد اسلامی

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی

[1] Cystic Fibrosis

[2] Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

[3] Aspergillus fumigatus

[4] Scedosporium apiospermum

[5] Exophiala dermatitidis

[6] Itraconazole

[7]Voriconazole

[8] Posaconazole