معماری
مقاله

کلسترول بد،خوب است!

با افزایش سن از میزان خطر کلسترول توتال در ایجاد مرگ به‌واسطه‌ی بیماری‌های قلبی و عروقی و مرگ به هر دلیل کاسته می‌شود. در این مطالعه می‌خواهیم به بررسی رابطه LDL-C و مرگ در سنین بالا بپردازیم.

 

زمینه، شرکت‌کنندگان و نتایج:

ما در pubmed به دنبال مطالعات cohortی بودیم که در آن‌ها LDL-C به‌عنوان ریسک‌فاکتور هر نوع مرگ و/ یا مرگ‌های قلبی عروقی در افراد بالای 60 سال از بین عموم مردم مطالعه شده  باشد.

 

نتایج:

19 مطالعه cohort شامل 30 گروه مشتمل بر 68098 افراد کلانسال را شناسایی کردیم. نسبت مرگ (به هر علت) در 28 گروه و نسبت مرگ به علت بیماری‌های قلبی- عروقی در 9 گروه ثبت شده بود. رابطه معکوس بین مرگ (به هر علت) با LDL-C در 16 گروه مشاهده می‌شد که در 14 گروه از نظر آماری اهمیت داشت. در بقیه مطالعات هیچ ارتباطی کشف نگردید. در دو گروه مرگ ناشی از بیماری‌های قلبی- عروقی در کسانی که LDL-C در پایین‌تر از چارک بود بطور معنی‌داری بیشتر بود و در هفت گروه دیگر ارتباطی بین LDL-C و مرگ ناشی از بیماری‌های قلبی– عروقی کشف نشد.

 

نتیجه‌گیری:

بالا بودن LDL-C رابطه معکوس با میزان مرگ در بیشتر افراد بالای 60 سال دارد. البته این یافته در تعارض با اعتقاد به آتروژنیک بودن LDL-C است. از آنجایی که افراد مسن با LDL-C بالا به‌انــدازه آن‌هایی که LDL-C آن‌ها پایین است عمر می‌کنند و شاید هم عمر بیشتری داشته باشند، لذا فرض متداول در خصوص نقش کلسترول به‌شدت به چالش کشیده می‌شود. در این صورت بازنگری در دستورالعمل‌هایی که توصیه به پایین آوردن LDL-C می‌کنند ضرورت می‌یابد.

 

مقدمه:

در طی دهه‌های متمادی این عقیده وجود داشته است که افزایش کلسترول تام TC یک عامل اصلی در آتروز اسکلروز و بیماری‌های قلبی– عروقی (CVD) می‌باشد. تناقض‌های متعددی در این زمینه وجود دارد. هیچ مطالعه‌ای در خصوص افراد گزینش نشده (عموم مردم) نشان‌دهنده رابطه بین کلسترول تام TC و میزان آترواسکلروز نبوده است،1 مضاف بر اینکه در بسیاری از مطالعات اپیدمیولوژیک ژاپنی‌ها مشخص شده که TC ریسک‌فاکتوری برای سکته مغزی نیست و علاوه بر این بین TC و میزان مرگ (به هر دلیل) صرفنظر از سن و جنس رابطه معکوس وجود دارد.2

در یک متاآنالیز که اخیراً انجام شده رابطه مستقیم بین TC و مرگ ناشی از بیماری‌های قلبی- عروقی در تمامی سنین و هر دو جنس نشان داده شده است،3 اما در همین مطالعه اخیر هم میزان خطر با افزایش سن کاهش می‌یابد و پس از 80 سالگی به حداقل می‌رسد. از آنجایی که آترواسکلروز و بیماری‌های قلبی عروقی عمدتاً مربوط به افراد مسن می‌شود، لذا بر اساس فرضیه کلسترول، ارتباط بین مرگ ناشی از CV و TC در این افراد حداقل باید در حد افراد جوان باشد. نکته انحرافی و مخدوش‌کننده در این مطالعات این است که TC شامل HDL-C هم می‌شود و مطالعات متعدد نشان داده‌اند که افزایش HDL-C با کاهش ریسک CVD همراه است.

 

اهداف:

ما مقالاتی را بررسی کردیم که LDL-C را به‌عنوان یک فاکتور خطر در مرگ افراد مسن در نظر گرفته بودند. از آنجایی که تعریف CVD در مقالات متفاوت است، ما بر ارتباط بین LDL-C و مرگ به هر علت و مرگ ناشی از CVD تمرکز کردیم. اگر نظر Goldstein و Brown مبنی بر اینکه LDL-C جزء ضروری در ایجاد CVD است4 درست باشد، بنابراین باید در یافته‌های ما هم LDL-C بعنوان یک عامل خطر قوی در مرگ افراد مسن خود را نشان بدهد.

روش‌ها

استراتژی  تحقیق

دو نفر از اعضای گروه به‌طور مستقل PubMed را از ابتدا تا 17 دسامبر 2015 بررسی کردند. لغات کلیدی ذیل در این جستجو مورد استفاده واقع شد:

Lipoprotein AND (old OR elderly) AND mortality NOT animal NOT trial

همچنین منابعی را که در مقالات استفاده شده بودند بررسی کردیم تا هیچ نکته‌ای از قلم نیفتاده باشد. این مطالعه فقط محدود به زبان انگلیسی بود.

 

خصوصیات شمول و عدم شمول

تمام مطالعات مورداستفاده می‌بایست دارای شرایط ذیل باشند:

  • مطالعه Cohort در خصوص افراد 60 سال به بالا که به‌طور تصادفی از جمعیت معمولی انتخاب شده باشند، یا مطالعه‌ای باشد که محققین اختلاف معنی‌داری بین جمعیت آن و خصوصیات دموگرافیک عموم جامعه مشاهده نکنند.
  • در این مطالعات باید LDL-C در ابتدای مطالعه اندازه‌گیری شده باشد، طول زمان مطالعه مشخص باشد و اطلاعات مربوط به مرگ به هر دلیل و یا مرگ ناشی از بیماری‌های قلبی- عروقی ثبت شده باشد.
  • مطالعه باید شامل اطلاعات مربوط به ارتباط LDL-C و مرگ به هر علت و یا مرگ ناشی از بیماری‌های قلبی- عروقی باشد.

مطالعاتی که مربوط به جمعیت عمومی نمی‌شدند (مثلاً مطالعات موردی یا مطالعاتی که فقط مربوط به بیماران می‌شدند)، مطالعاتی که اطلاعات مربوط به افراد مسن را تفکیک نکرده بودند و مطالعاتی که فاکتورهای مزاحم را اصلاح نکرده بودند از این بررسی حذف شدند. همچنین مطالعاتی مورد پذیرش قرار گرفتند که در آن‌ها بیمارانی که مشکل حاد داشتند و نیز افرادی که در سال اول مطالعه فوت کرده بودند، کنار گذاشته شده بودند.

 

انتخاب مطالعات، داده‌ها و استخراج آن‌ها

مطالعاتی که تیتر یا خلاصه آن‌ها دلالت بر این داشت که شامل اطلاعاتی درخــصوص LDL-C در افراد مسن هستند بطور کامل خوانده شده و داده‌های مرتبط توسط حداقل سه نفر از اعضای گروه استخراج شدند و نکاتی همچون سال انتشار مقاله، تعداد کل مشارکت‌کنندگان، جنس، طول مدت بررسی، معیارهای حذف از مطالعه، سنجش LDL-C در ابتدای بررسی و نیز ارتباط LDL-C با مرگ به هر علت و/ یا مرگ بعلت بیماری‌های قلبی- عروقی در انتخاب مقالات مدنظر قرار می‌گرفت.

 

 

 

ارزیابی کیفیت

در طراحی این مطالعه تمام ویژگی‌های قابل‌اعتماد و معتبر بودن بر اساس مقیاس نیوکاسل اتاوا لحاظ شده بود، لذا تمام مقالات بررسی شده مربوط به افراد مسنی بود که LDL-C آن‌ها در ابتدا اندازه‌گیری شده بود و نتایج مطالعه  هم در شروع کار نامعلوم بود. از آنجایی که بعداً نیز اشاره خواهیم کرد در بعضی از مقالات برخی بیماران کنار گذاشته شدند که این امر می‌تواند عمومیت مطالعه را تاحدی خدشه‌دار کند.

 

نتایج:

انتخاب مطالعه (مقاله)

جستجوی ما 2894 نتیجه دربر داشت. 169 مورد به علت اینکه به زبان انگلیسی نبودند حذف شدند و با مطالعه خلاصه مقالات مشخص شد که 2452 مقاله هم مرتبط با موضوع نمی‌باشند و لذا آن‌ها هم از مطالعه کنار گذاشته شدند. بقیه مقالات بطور کامل خوانده شدند و از بین آن‌ها هم 263 مقاله به دلایل زیر کنار گذاشته شدند:

  • شرکت‌کنندگان نماینده عموم جامعه نبودند.
  • LDL-C در ابتدای مطالعه اندازه‌گیری نشده بود.
  • در ادامه بررسی نتایج مربوط به افراد مسن تفکیک نشده بود.
  • در خصوص میزان مرگ در طی دوره مطالعه اطلاعاتی ارائه نشده بود (شکل 1). یکی از مطالعات6 هم بعلت اینکه از مشارکت‌کنندگان یک مطالعه دیگر استفاده کرده بود، کنار گذاشته شد.

 

شکل 1( از اینجا به بعد)

ویژگی‌های مطالعه

در 19 مطالعه باقیمانده 30 گروه با مجموع 68094 مشارکت‌کننده بودند که شرایط این تحقیق را داشتند. (شکل 1). مرگ به هر دلیل در 28 گروه ثبت شده بود. در 16 گروه (شامل 92% مشارکت‌کنندگان) رابطه معکوس بین LDL-C و مرگ وجود داشت که در 14 تای این گروه‌ها این رابطه از نظر آماری دارای اهمیت بود. در یک گروه کمترین ریسک در بالاترین چارک LDL-C بود و در بقیه گروه‌ها ارتباط خاصی مشهود نبود. در 9 گروه مرگ ناشی از بیماری‌های قلبی– عروقی ثبت شده بود که در یکی از این گروه‌ها رابطه U شکل برقرار بود؛ یعنی کمترین ریسک در بالاترین چارک بود و در یک مطالعه دیگر رابطه شبیه J معکوس بود که در آن هم ریسک کمتر در بالاترین چارک بود. در هفت گروه بقیه هیچ رابطه‌ای بچشم نمی‌خورد (جدول 1).

جدول 1( از اینجا به بعد)

خطر سوءگیری در مطالعات

اینکه چرا خطر مرگ در بیمارانی که کلسترول پایین دارند افزایش می‌یابد ممکن است ناشی از این واقعیت باشد که بیماری‌های کشنده، اندکی قبل از وقوع مرگ موجب کاهش کلسترول می‌شوند، اما در چهار مورد از مطالعاتی که ما بررسی کردیم بیمارانی که نزدیک به مرگ هستند یا در یک سال اول مطالعه فوت نموده‌اند کنار گذاشته شده بودند و در یکی از این مطالعات8 رابطه‌ای بین LDL-C و مرگ وجود نداشت، اما در سه‌تای بقیه24، 20، 16 که شامل 70% کل شرکت‌کنندگان مطالعه ما می‌شدند LDL-C رابطه معکوس با مرگ داشت که این رابطه ازنظر آماری معنی‌دار بود، بنابراین نمی‌توان گفت که سوءگیری ناشی از وجود بیماران در حال مرگ در این مطالعه وجود داشته است.

ممکن است این ایراد گرفته شود که تمام مطالعات برای ریسک فاکتورهای مشابه تصحیح نشده‌اند و بعضی از آن‌ها هم اعلام نکرده‌اند که کدام ریسک‌فاکتور را تصحیح کرده‌اند، اما در مجموع همه مطالعات 50 ریسک‌فاکتور اصلاح شده، که در جدول 2 قابل مشاهده است.

جدول 2 از اینجا به بعد

ممکن است گفته شود که برخی از افرادی که در این طرح شرکت کرده‌اند و LDL-C بالایی داشته‌اند؛ ممکن است در میانه طرح شروع به مصرف استاتین کرده باشند و لذا این استاتین بوده که باعث افزایش عمر آن‌ها شده است، اما باید گفت در آزمایش‌هایی که بعمل آمد استاتین‌ها در نهایت می‌توانند 2% میزان مرگ‌ومیر را کاهش دهند در حالی که در این مطالعه افرادی که بالاترین مقدار LDL-C را داشته‌اند میزان مرگشان 36% کمتر از کسانی بوده که LDL آن‌ها در کمترین حد بوده است، علاوه بر این در بزرگ‌ترین مطالعه‌ای که بررسی کردیم20 که این مطالعه شامل دوسوم کل مشارکت‌کنندگان طرح ما است، ریسک مرگ در کسانی که بالاترین حد LDL را داشته‌اند از کسانی که استاتین مصرف می‌کردند کمتر بوده است. همچنین ممکن است فرض شود کسانی که LDL-C بالایی داشته‌اند شاید از روغن‌های اشباع اجتناب کرده و رژیم غذایی سالم‌تری را رعایت کرده‌اند و به‌واسطه آن میزان مرگ در آن‌ها کم شده است. اما شایان ذکر است در یک مطالعه جدید26 محققین نشان داده‌اند که در بین افراد بالای 65 سال کاهش mg/dl 30 از کلسترول سرم با افزایش مرگ همراه بوده است. اگر این یافته را به کل جامعه تعمیم دهیم استفاده از رژیم غذایی گیاهی و کاهش مصرف روغن حیوانی در افرادی که کلسترول بالایی دارند زیر سؤال می‌رود.

در نهایت این که ما مطالعه خود را فقط به جستجو از طریق PubMed محدود کرده‌ایم ممکن است محل اشکال باشد، اما باید گفت در مرحله مقدماتی ما تحقیق خود را از طریق OVID ,PubMed و EMBASE انجام دادیم که 17 مقاله مرتبط از PubMed بدست آمد و از طریق OVID و EMBASE فقط دو مقاله حاصل شد که آن هم قبلاً توسط PubMed لیست شده بود، بنابراین بسیار غیرمحتمل است که ما تحقیق مرتبطی را از قلم انداخته باشیم.

 

بحث

تحقیق در خصوص ارتباط بین کلسترول سرم و مرگ طی چندین دهه ادامه داشته و ارتباط ضعیفی را بین کلسترول و مرگ در افراد مسن نشان داده‌اند، اگرچه مطالعات دیگری هم بوده‌اند که عکس این نتیجه را به ارمغان آورده‌اند، اما جای تعجب است که یک مقاله مروری در خصوص ارتباط بین LDL و مرگ وجود نداشت در حالی که بطور روتین LDL را عامل اصلی بیماری‌های قلبی عروقی می‌دانند4 و درمان را به سمت آن هدف می‌گیرند.

مطالعه مروری ما بر روی تحقیقات موجود نشان می‌دهد که بین LDL و مرگ در افراد بالای 60 سال رابطه‌ای وجود ندارد و اگر وجود داشته باشد رابطه عکس برقرار است. در حدود 80% این افراد رابطه بین LDL و مرگ  بطور معنی‌داری معکوس بوده است.

این یافته‌ها صراحتاً در تضاد با پیش‌فرض کلسترول است. از آنجا که بر اساس پیش‌فرض کلسترول، آترواسکلروز از میانسالی شروع می‌شود و با گذشت سن افزایش می‌یابد، لذا باید در افراد مسن میزان مرگ بالایی به علت بیماری‌های قلبی یا مرگ به هر علت هم‌زمان با افزایش سطح LDL داشته باشیم.

نتایج ما سؤالات متعددی را بر سر راه تحقیقات آینده مطرح می‌کند؛ چرا کلسترول تام برای افراد جوان و میانسال یک ریسک‌فاکتور محسوب می‌شود ولی در افراد مسن این‌طور نیست؟

چرا گروهی از افراد مسن که LDL آن‌ها بالاست از آن‌هایی که LDL پایین دارند بیشتر عمر می‌کنند؟ اگر واقعاً LDL-C برای افراد مسن مفید است چرا داروهای پایین‌آورنده کلسترول باعث کاهش مرگ می‌شوند؟ در ادامه سعی می‌کنیم برخی از این سؤالات را پاسخ دهیم.

 

رابطه علت و معلولی معکوس

یک علت احتمالی جهت توجیه بالا بودن مرگ‌ومیر افراد مسنی که LDL-C پایین دارند این است که بیماری‌های خطیر باعث کاهش کلسترول می‌گردند ولی این توجیه قابل‌قبول نیست چراکه در پنج مطالعه‌ای که در جدول 1 مشاهده می‌شود بیماران مشرف به موت و آن‌هایی که در سال اول فوت شدند از بررسی کنار گذاشته شده‌اند و نیز سه مطالعه نشان می‌دهد آن‌هایی که در اول بررسی دارای LDL-C پایین بودند درصد مرگ بالاتری داشته‌اند18 و 20 و 24

 

آیا LDL-C مفید است؟

یک فرض برای توجیه رابطه معکوس LDL-C و مرگ این است که پایین بودن LDL حساسیت به بیماری‌های کشنده را افزایش می‌دهد. شاهد این مدعا مطالعات متعددی است که در مدل‌های حیوانی و آزمایشگاهی نشان می‌دهد که LDL به میکروب‌ها و سموم مضر متصل شده و آن‌ها را غیرفعال می‌کند،27 بنابراین بیماری‌هایی که ناشی از میکروارگانیسم‌ها هستند به افرادی که LDL پایین دارند بیشتر آسیب می‌زنند.28

در یک متاآنالیز که از بررسی 19 مطالعه cohort حاصل شده و شامل 68406 مرگ بوده است، کلسترول تام با مرگ ناشی از بیماری‌های گوارشی و ریوی (که عمدتاً عامل عفونی دارند) رابطه معکوس نشان داده است.29 غیرمحتمل است که این بیماری‌ها موجب کاهش کلسترول شده باشند چراکه مرگ‌های 5 سال اول از مطالعه کنار گذاشته شده‌اند. در مطالعه‌ای که توسط Iribarren و همکارانش انجام شد بیش از 000/100 فرد سالم به مدت 15 سال تحت نظر قرار گرفتند. آن عده که کلسترول آن‌ها در ابتدای مطالعه در پایین‌ترین حد بود بیشتر از بقیه در طی 15 سال بواسطه بیماری‌های عفونی بستری شدند.30 این مطالعه بخوبی نشان می‌دهد که پایین بودن کلسترول در ابتدای مطالعه و زمانی که افراد کاملاً سالم بوده‌اند نمی‌تواند توسط مرضی ایجاد شده باشد که هنوز به آن مبتلا نشده‌اند.

توجیه دیگر رابطه معکوس بین LDL-C و مرگ این  است که کلسترول بالا و به تبع آن LDL-C ممکن است اثر ضدسرطان داشته باشند چراکه بسیاری از سرطان‌ها توسط ویروس‌ها ایجاد می‌شوند.21

چهار مطالعه cohort مشتمل بر بیش از 000/140 شرکت‌کننده که بین 10 تا 30 سال تحت‌نظر گرفته شده‌اند نشان می‌دهند که رابطه معکوسی بین کلسترول اندازه‌گیری شده در ابتدای مطالعه و ابتلا به سرطان در طی سال‌های آینده است و این امر حتی اگر مرگ در 4 سال اول را کنار بگذاریم صادق است.32 علاوه بر این پایین آوردن کلسترول در موش‌ها موجب سرطان شده است.33 در مطالعات فـــــــراوانی از نوع (case-control) که بیماران سرطانی از نظر سن و جنس با جمعیت کنترل تطابق داده شده‌اند، تعداد بیمارانی که تحت درمان کاهش کلسترول بودند بطور معنی‌داری بیشتر از جمعیت کنترل بوده است.32 در تأئید این باورها باید گفت که مرگ ناشی از سرطان بطور چشمگیری در مبتلایان به هیپرکلسترولمی ارثی کمتر است.34

در بیمارانی که سکته قلبی حاد دارند مقدار LDL-C کمتر از حد طبیعی است و این امر هم می‌تواند دال بر نقش حفاظتی LDL باشد. این ادعا بطور مکرر مدلل شده است بی‌آنــکه توضیح قابل قبولی برای آن باشد.37-35 در یکی از این مطالعات،37 محققین چنین نتیجه گرفتند که کاهش LDL-C را در بیمارانی که سکته کرده‌اند باید بیشتر کنند، اما در یک پیگیری سه‌ساله مشخص شد آن عده که LDL-C آن‌ها را در حد ماکزیمم کاهش داده بودند در مقایسه با آن‌ها که LDL-C آن‌ها کاهش داده نشده بود یا کمی کاسته شده بود، مرگ بیشتری داشته‌اند. اگر بالا بودن LDL-C عامل مرگ باشد نتیجه باید عکس می‌شد.

 

نتیجه‌گیری:

مقاله مروری حاضر، جامع‌ترین بررسی مقالات در حیطه ارتباط بین LDL-C و مرگ در افراد بزرگسال است. از آنجا که هدف اصلی از پیشگیری، طولانی‌تر کردن عمر افراد است، لذا مرگ (به هر دلیل) مهم‌ترین نتیجه‌ای است که می‌توان بررسی کرد و کمتر در معرض سوءگیری می‌باشد. پیش‌فرض متداول این بود که LDL-C موجب افزایش مرگ قلبی- عروقی و مرگ با سایر علل است، اما مطالعه ما نشان می‌دهد که رابطه‌ی بین LDL-C و مرگ در افراد مسن وجود ندارد و اگر وجود داشته باشد رابطه معکوس است. این بررسی زمینه لازم را برای مطالعات بیشتر در خصوص علل آترواسکلروز و بیماری‌های قلبی- عروقی و نیز ارزیابی مجدد دستورالعمل‌های موجود جهت پایین آوردن کلسترول فراهم می‌کند.

 

دکتر رضا باقری

پاسخ دهید