معماری
هلیکوباکتر پیلوری

هلیکوباکتر پیلوری و سرطان معده

هلیکوباکتر پیلوری باکتريی گرم منفی و متحرک است. مشکل آلودگی با این باکتری در تمام نقاط جهان گزارش شده است. این باکتری به صورت انتخابی در غشای مخاطی معده کلونیزه می‌شود و در آنجا می‌تواند باعث بروز آلودگی بلند مدتی شود که با التهابات حاد و مزمن معده‌ای- شکمی همراه می‌باشد. این التهابات می‌تواند منجر به زخم‌های گوارشی، التهابات آتروفیک معده و یا سرطان معده گردد. گاستریت مزمنی که توسط این باکتری ایجاد می‌شود قوی‌ترین فاکتور ریسک برای آدنوکارسینوم معده است. سرطان معده دومین سرطان رایج دنیاست. در کشورهای در حال توسعه میزان آلودگی بیشتر در سنین کودکی دیده می‌شود و در هرکشوری آلودگی به این باکتری زیاد باشد، احتمال ایجاد سرطان نیز بیشتر است. هلیکوباکتر پیلوری تلاش می‌کند بر سلول‌های بیماری‌زای Cag تسلط یافته و با ترشح یک سیتو توکسین ویژه سبب شدت یافتن زخم معده شده و ریسک پیشروی سرطان را گسترش دهد. البته برای چگونگی این ارتباط چندین مکانیسم پیشنهاد می‌شود. این مقاله به بررسی نتایج اخیر در مورد چگونگی ارتباط هلیکوباکتر پیلوری و سرطان می‌پردازد.

کلمات کلیدی: هلیکوباکتر پیلوری، سرطان Cag

مقدمه:

هلیکوباکتر پیلوری میکروارگانیسمی است که بیش از نیمی از مردم جهان را مبتلا به عفونت ساخته و به عنوان مهم‌ترین عامل شروع گاستریت، سرطان معده، زخم معده و اثنی‌ عشر در تمام جهان مورد توجه قرار گرفته است. این باکتری دارای تنوع ژنتیکی بوده و رایج‌ترین عفونت باکتریایی مزمن در میان انسانهاست. Warrenو Marshall اولین کسانی بودند که H. Pylori را کشف و شناسایی نمودند و ارتباط بین حضور این ارگانیسم در مخاط معده انسان و بروز گاستریت را ثابت کردند. در خلال چند سال بعد از انتشار تحقیقات وارن و مارشال گزارش‌های زیادی از تحقیقات در سراسر جهان ارائه شد که تأیید کننده ارتباط نزدیک بین H. pylori و گاستریت فعال مزمن و همینطور با زخم معده و دوازدهه بود. هلیکوباکتر پیلوری دارای دو شکل می‌باشد؛ شکل تیپیک آن که قدرت تکثیر دارد و بصورت باسیل خمیده گرم منفی است و دارای چهار تا شش تاژک می‌باشد (شکل شماره 1). اگر زمان انکوباسیون باکتری طولانی گردد باکتری به شکل گرد یا کوکوئید در می‌آید. هلیکوباکتر پیلوری باکتری اوره‌آز، کاتالاز و اکسیداز مثبت است و از گلوکز بعنوان تنها منبع اصلی برای فسفوریلاسیون در سطح سوبسترا استفاده می‌کند. این باکتری همچنین از تجزیة سرین، رنین، آسپارتات و پرولین انرژی بدست می‌آورد. همچنین این باکتری دارای یک ژنوم حلقوی متشکل از 1667867 جفت باز می‌باشد. 1590 توالی کد کننده در این ژنوم شناخته شده است. وجود نواحی بسیار متغیر در ژن‌هایی که کد کننده ساختار سطحی باکتری می‌باشد به باکتری این امکان را می‌دهد که از واکنش‌های ایمنی میزبان با تغییر در آنتی‌ژن‌های سطحی خود فرار کند (1،2،3،4).

هلیکوباکتر پیلوری

شکل شماره 1: نمایی از هلیکوباکتر پیلوری

اپیدمیولوژی:

عفونت معده ناشي از هليکوباکتر پيلوري شايع‌ترين عفونت موجود در دنيا شناخته است. شيوع اين عفونت در بعضي از مناطق جغرافيايي بيشتر از مناطق ديگر و در بعضي از نقاط دنيا نزديک به 100% مي‌باشد. در مناطقي که اغلب سطح فرهنگ اقتصادي و اجتماعي پايين است و ازدحام جمعيت و شرايط بهداشتي ضعيف و عفوني در آن وجود دارد، عفونت شايع است (5).

 

هلیکوباکتر پیلوری زنده در مدفوع افراد آلوده وجود دارد و مگس‌های خانگی از مدفوع تغذیه می‌کنند، بنابراین می‌توان فرض کرد که مگس‌ها باکتری را به همراه مدفوع خورده و سپس با دفع باکتری از راه مدفوع باعث آلودگی محیط زندگی انسان می‌شوند. بر اساس مطالعه‌ای که در آمریکا توسط گروبل و همکارانش انجام شد مشخص گردید مگس‌های خانگی می‌توانند حامل هلیکوباکتر پیلوری زنده در لوله گوارش خود باشند. آنها همچنین می‌توانند باکتری زنده را از طریق مدفوع دفع کنند، بنابراین می‌توانند به عنوان یک مخزن و ناقل در انتقال هلیکوباکتر پیلوری نقش داشته باشند. مگس خانگی می‌تواند نقش مهمی در انتقال باکتری در کشورهای در حال توسعه که بهداشت و تسهیلات خانوادگی پائین دارند بازی ‌کند (6).

 

هلیکوباکتر پیلوری و سرطان:

در سال 1995 تقریباً 1 میلیون فرد مبتلا به سرطان معده در جهان شناسایی شدند. دلیل اصلی سرطان معده کاملاً مشخص نیست، اما فاکتورهای غذایی، فاکتورهای محیطی، عوامل باکتریایی و ویروسی می‌توانند در آن دخیل باشند. تعداد زیادی از آزمایشگاه‌ها روی نقش مواد سرطان‌زا مثل پلیمرهای آمینی و ترکیبات نیتروزی در ایجاد سرطان معده مطالعه می‌کنند. گوشت و ماهی سرخ کرده نیز از عوامل خطرناک برای ایجاد سرطان در انسان محسوب می‌شوند. یک فاکتور احتمالی برای ایجاد سرطان معده نمک و غذاهای نمکی است که با توسعه سرطان معده توسط هلیکوباکتر پیلوری در ارتباطند. از عوامل جلوگیری کننده می‌توان به سبزیجات و میوه‌ها اشاره کرد. آدنوکارسینوم گاستریک دومین دلیل مرگ و میر وابسته به سرطان در جهان بوده و تقریباً هر ساله 649000 نفر به دلیل سرطان بدخیم می‌میرند. دو نوع بافت‌شناسی درباره‌ی آدنوکارسینوم گاستریک توصیف شده است؛ سرطان گاستریک نوع انتشاری که از سلول‌های سرطان منفرد منتشر شونده تشکیل می‌شود و ساختار‌های غده‌ای نمی‌سازد، در حالی که آدنوکارسینوم نوع روده‌ای از طریق مجموعه مراحل بافت شناسی پیشروی می‌کند و با انتقال از غشای مخاطی نرمال به گاستریت سطحی مزمن آغاز می‌شود که بعداً این مرحله به گاستریت آتروفیک و متاپلازی روده‌ای، و سرانجام به دیسپلازی و آدنوکارسینوم منجر می‌شود. میزان سرطان معده در آقایان تقریباً دو برابر خانم‌ها است. آماری که در سال 2002 منتشر شد، نشان داد که کشور‌های عربی نسبت به ترکیه و رژیم اشغالگر قدس میزان پایین‌تری آلودگی دارند (جدول شماره 1) که می‌تواند دلایلی از جمله نوع نژاد و نوع تغذیه در آن نقش داشته باشد. همچنین در همه این کشورها آلودگی مردان نسبت به زنان بیشتر است (9،8،7).

جدول شماره 1: درصد میزان شیوع سرطان معده در برخی از کشورها 2002- 1998

زن مرد کشور
3/4 8/6 قبرس
8/3 5/4 عراق
9/6 5/12 اسرائیل
4 6/6 اردن
3 8/4 کویت
5/5 2/7 سوریه
4/6 2/12 ترکیه
6/4 7 لبنان

 

در سال 1994 گروه تحقیقات سرطانی وابسته به سازمان بهداشت جهانی بیان کرد هلیکوباکتر پیلوری سبب ایجاد سرطان در انسان شده و جزء گروه اول عوامل سرطان‌زا طبقه بندی می‌شود. عفونت با ارگانیسم سبب تغییرات در فاکتور‌های مهم زیادی مي‌شود كه منجر به سرطان معده می‌گردد که شامل سطح ویتامینC در شیره معده، واکنش متابولیت‌های اکسیژن و تکثیر سلول‌های اپی‌تلیال است. ژن A مرتبط با سیتوکسین (cag A) که پروتئین Cag A را رمز گذاری می‌کند در یکی از رئوس جزیره بیماری زایی cag متمرکز شده و نژادهای با Cag A قدرت بیماری زایی بیشتری نسبت به نژادهای بدون Cag A دارند. چندین پژوهش انجام شده نشان داده‌اند که نژاد‌های هلیکوباکتر پیلوری با CagA، قطعاً با زخم معده (PUD) و کارسینوم مربوط به معده در ارتباط می‌باشند (9). Blaserو همکارانش عنوان کردند هلیکوباکتر پیلوری cag A مثبت ریسک خطر بالایی برای توسعه متاپلازی روده و سرطان معده دارد. همچنین این نژاد‌های دارای cag A در بیماران مبتلا به زخم گوارشی به وفور یافت می‌شوند (10). Parsonnetو همکارانش در مطالعه دیگر بیان کردند احتمال ابتلا به سرطان معده در افراد آلوده با هلیکوباکتر پیلوری cag A مثبت نسبت به شخص فاقد آلودگی بیشتر است (11). یک جایگاه ژنی مربوط به سرطان معده vac A می‌باشد که توکسین باکتریایی را کد می‌کند. این توکسین در زمان افزوده شدن به سلول‌های اپی‌تلیال در محیط آزمایشگاهی سبب تغییرات درون سلولی چندگانه و ساختاری در سلول می‌شود که برجسته‌ترین و شاخص‌ترین تغییر، شکل گیری واکوئل‌های بزرگ درون سلولی می‌باشد. برخلاف جزیرهcag ، vac A در تمامی نژادهای هلیکوباکتر پیلوری آزمایش شده حضور دارد، با این حال سویه‌ها بطور قابل توجهی در تولید سیتوتوکسین فعال متفاوتند که این امر اساساً به دلیل تغییرات در ساختار ژن vac A می‌باشد. نواحی با بالاترین تغییرات در انتهای 5 vacA(آلل‌های نوع m1یا s2) و در ناحیه میانی vac A (تیپ‌های آللی s1a ، s1b،s1c یا s2) جای گرفته‌اند. نژاد‌های هلیکوباکتر پیلوری همراه که حاوی آلل‌های vac A m1/s1 می‌باشند، همراه با ریسک بالای سرطان معده و صدمه به سلول‌های اپي‌تلیال معدی در مقایسه با سویه‌های vac A m2/ s2هستند (12،13،14). همچنین گزارش شده که vac A از تکثیر و فعالیت T-cell در محیط آزمایشگاهی ممانعت می‌کند، که این امر ممکن است در کلونیزاسیون دراز مدت هلیکوباکتر پیلوری در سلول‌های اپتلیال معده میزبان نقش داشته باشد (15). چندین مکانیسم وجود دارد که بوسیله آنها عفونت هلیکوباکتر پیلوری می تواند منجر به سرطان معده شود. فرض شده است که باکتری سبب ایجاد یک فرایند التهابی مزمن در زیر مخاط می‌شود، این فرایند می‌تواند سبب افزایش دگرگونی DNA در سلول‌های مخاطی شود و هم می‌تواند باعث تولید رادیکال‌های آزاد بوسیله سلول‌های التهابی گردد و این رادیکال‌های آزاد می‌توانند باعث وارد شدن آسیب به DNA شوند، بخصوص در فاز تقسیم که DNA حساسیت زیادی دارد آسیب وارد شده می‌تواند با ایجاد جهش در DNA سبب نئوپلازی شود. عفونت با هلیکوباکتر پیلوری همچنین ترشح ویتامینC را در شیره معده بهم می‌ریزد. میزان ویتامینC در شیره معده 5 تا 10 برابر غلظت آن در سرم است. عفونت با باکتری میزان ویتامینC را در معده به اندازه آن در سرم کاهش می‌دهد. احتمالاً ویتامینC بخاطر خاصیت آنتی اکسیدانش می‌تواند از ایجاد سرطان معده جلوگیری کند. در نتیجه کاهش ویتامینC در اثر عفونت آسیب به DNA را توسط رادیکال‌های آزاد تسهیل مي‌کند. کاهش اسید معده نیز فاکتور مهم در ابتلاء به سرطان معده شناخته می‌شود (16) (شکل شماره 3).

 

شکل شماره 3: نمایی از عملکرد هلیکوباکتر پیلوری در کاهش اسیدیته معده و افزایش سرطان

نتیجه گیری:

عفونت معده ناشي از هليکوباکتر پيلوري، شايع‌ترين عفونت موجود در دنيا است. البته هنوز در چگونگی نقش این باکتری در ایجاد سرطان معده بحث و تردید وجود دارد، اما چندین مکانیسم اثبات کننده نقش مثبت این باکتری در افزایش سرطان معده شناخته شده است. بسیاری از مطالعات بیان داشته‌اند که این باکتری می‌تواند در کنار سایر عوامل خطرزا از مهم‌ترین عوامل ایجاد سرطان معده شناخته شود و برنامه‌های ریشه کنی این باکتری به کاهش سرطان معده کمک شایانی مي‌کند.

References :

  1. Johannes G. Kusters, Arnoud H. M. van Vliet, and Ernst J. Kuipers. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection. Clinical Microbiology Reviews, July 2006:449-490.
  2. Karen J. Goodman, PhD, Stephanie L. Joyce, BASc, BHSc, and Kathleen P. Ismond, MSc. Extragastric Diseases Associated with Helicobacter pylori Infection. Current Gastroenterology Reports 2006; 8:458–464.
  3. Nachmkin,Skirrow MP.Campylobacter Arcobacter and Helicobacter. Microbial inf 9th UK 1998;2:1237-1256.
  4. Mcgee DJ, coker C , Testerman TL,the helicobacter pylori flbA flagellar biosynthesis and regulatory gene is required for motility and virulence and modulates urease of H.pylori and proteus mirabilis.J Med microbial 2002;51(110):958-70.
  5. D. Rothenbacher, G. Bode, and H. Brenner. Helicobacter pylori Among Sibling.(2000).s. Lancet. 355.
  6. Stahler FN, Odenbreit S, Haas R, Wilrich J .The novel Helicobacter pylori Czn ABC metal refflux pump is required for cadmium, zinc, and nickel resistance ,urease modulation, and gastric colonization.infect immune 2006;74(7):3845-52.
  7. Chen JS, Campbell TC, Li JY, Peto R. Diet, life-style and mortality in China. A study of the characteristics of 65 Chinese counties. Oxford: Oxford University Press; 1990.
  8. Forman D, Webb P, Parsonnet J. H pylori and gastric cancer. Lancet 1994;343:243-4.
  9. International Agency for Research of Cancer Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Infection with Helicobacter pylori. Vol 61. Lyon: IARC Scientific Publications; 1994:177-240.

 

  1. Blaser MJ, Perez-Perez GI, Kleanthous H, et al. Infection with Helicobacter pylori strains possessing cagA associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach. Cancer Res 1995;55:2111-5.

 

  1. Parsonnet J, Friedman GD, Orentreich N, Vogelman H. Risk for gastric cancer in people with CagA positive or CagA negative Helicobacter pylori infection. Gut 1997;40: 297-301.

 

  1. Hirayama T,Wada A, Yahiro K, Helicobacter pylori vacuolation cytotoxin Vac A.Jpn J Infect Dis2002;55(1):1-5.

 

  1. Sundrud, M. S., V. J. Torres, D. Unutmaz, and T. L. Cover. Inhibition of primary human T cell proliferation by Helicobacter pylori vacuolating toxin (VacA) is independent of VacA effects on IL-2 secretion. Proc Natl. Acad. Sci. USA, 2004;101(2):7727-7732.
  2. Willhite DC , Cover TL , Blanke SR ,Cellular vacuolation and mitochondrial cytochorome c release are independent outcomes of Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin activity that are each dependent on membrane channel formation. J Biol Chem 2003;278:48204-48209.
  3. Kikuchi S, Crabtree JE , Forman D , Kurosawa M. Association between infections with Cag A positive or negative strains of Helicobacter pylori and risk for gasteric cancer in young adults.AM J Gastroenterol 1999;94(12):3455.
  4. Gruble P , Hoffman JS ,Chong FK , Burestin NA .Vector Potential of House flies (Musxa Domestica) For Helicobacter pylori. J Clin Microbiology1997;35(6):1300 -130.

 

 

 

شقایق زر‌ه‌پوش

کارشناس پرستاری، دانشگاه آزاد آستارا

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی