آنمی مگالوبلاستیک و عوارض آن (علائم،دلایل و راه درمان)

آنمی مگالوبلاستیک بصورت وجود مگالوبلاستها در مغز استخوان و ماكروسيت ها در خون مشخص ميشود.در بيش از 95% موارد، آنمی مگالوبلاستیک در اثر كمبود فولات و ويتامين B12 رخ ميدهد.
آنمی مگالوبلاستیک ممكن است در اثر اختلالات مادر زادي متابوليسم فولات و ويتامين B12 باشد. همچنين كمبود اسيد آسكوربيك ،توكوفرول و تیامين هم ممكن است در ارتباط با آنمی مگالوبلاستیک باشند.

جدول 1-4 علل آنمی مگالوبلاستیک را نشان ميدهد.

جدول 1-4 :

  1. كمبود ويتامين B12 ( كوبالامين)
  2. كمبود فولات
  • علل متفرقه آنمی مگالوبلاستیک
  • اختلالات مادرزادي در سنتز DNA
  • اوروتيك اسيدوري ( واكنش يوريدين) – بيوسنتز پرميدين قطع ميشود.
  • آنمی مگالوبلاستیک وابسته به تیامين
  • آنمی مگالوبلاستیک مادرزادي فاميليال كه نياز به دوزهاي بالاي B12 و فولات دارد.
  • ديس اريتروپويتيك آنمي مادرزادي
  • سندرم لش نیهان ( واكنش آدنين)- بازسازی نوکلئوتید اسید آمینه پوزین متوقف شده است.
  • اختلالات اكتسابي در سنتز DNA
  • بيماري كبدي
  • آنمي سيدروبلاستيك
  • لوسمي بخصوص از نوع AML
  • آنمي آپلاستيك ( مادر زادی – اکتسا بی )
  • بيماري Diguglielmo
  • آنمی مگالوبلاستیک مقاوم
  • مگالوبلاستوز وابسته به داروها
  • آنالوگ هاي پورين ( مثل 6- مركاپتوپورين، آزاتیوپرين، تيوگوانين)
  • آنالوگ هاي پرميدين ( مثل 5- فلورويوراسیل،6- آزاوريدين)
  • مهار كننده هاي ريبونوکلئوتيد ردوكتاز ( سيتوزين آرابینوزيد، هيدروكسي اوره آ )

كمبود ويتامين B12 (كوبالامين) و آنمی مگالوبلاستیک

Vit B12  خوراکی (cbl) بیشتر از منابع حيواني شامل گوشت و شير تامین می شود  و جذب آن طي مراحل زير است :

  • رهائی پروتئولیتیک زcb1 از پروتئینهای متصل به آن
  • اتصال cbl به پروتئينی موسوم به فاكتور داخلي (IF) که از دیواره معده ترشح می شود .
  • شناسائي كمپلكس IF-cbI توسط رسپتورهايي در سلول هاي مخاطي ایلئوم
  • عبور از ميان سلولهاي روده ای در حضور يون هاي كلسيم
  • ورود به سیستم گردش خون پورت در حالیکه به ترانس کوبالامین II (TC II ) باند است . پروتئین سرم كه CbL جذب شده را حمل ميكند.
  • كوبالامين به 2 فرم كوآنزيم مورد نياز بدن تبديل ميشود به نام :
  • آدنوزيل كوبالامين (Adocb1)
  • متيل كوبالامين (Mecb1)

متابوليسم سلولي با كوآنزيم ها بصورت زير انجام ميشود.

  • اتصال كمپلكس TC II-Cb1 توسط واسطه هاي رستپوري به سطح سلول
  • اندوسيتوز كمپلكس به داخل سلول
  • رها شدن انتراليز  و جداشدن TCII از راه cbl  در داخل لیزوزوم
  • رهايي Cb1 بداخل سيتوپلاسم
  • احياي واسطه های آنزیمی توسط اتمهای کبالت مرکزی
  • متیلاسیون سيتوزوليك به فرم Mecb1 يا آدنوزيله شدن ميتوكندريالي به فرم Adocb1

جدول 2-4 علل كمبود cb1 ،یا Vit B12 را نشان میدهد .

  • دريافت ناكافي Vit B12:
  • رژيم غذايي ( 2 mg/dey) ( کمتر از 2 میلی گرم در روز ) گياهخواري، سوء تغذيه ، آداب غذايي
  • كمبود تغذیه مادري كه منجر به كمبود Vit B12 در شير مادر ميشود.
  • نقص در جذب Vit B12: جدول (3-4)

A- نارسايي ترشح فاكتور داخلي

  • كمبود مادرزادي فاكتور داخلي ( غشاء موكوسي معده نرمال)
  • از نظر كميت
  • از نظر كيفيت ( خنثي از نظر بيولوژيك )
  • آنمي پرنیشیوز  ژونیل  ( اتوايميون) (آتروفي معده)
  • آنمي پرنیشیوز ژونیل ( اتوآنتي بادي معده) با پلي اندوكرينوپاتي اتوايميون
  • آنمي پرنیشیوز ژونیل با نقص ايمنوگلوبولين ( IgA deficiency)
  • بيماري موكوسی معده
  • مواد كروزيو و سوزاننده
  • گاستركتومي ( پارشيال / توتال)

B- نارسايي جذب در روده باريك

  • سوء جذب اختصاصي Vit B12
  • فاكتور داخلي غیر طبیعی
  • نقص انتقال كوبالامین توسط انتروسيت ها- جذب ایلئال غیر طبیعی  ( سندرم Imerslund-Grasbeck)
  • خوردن داروهاي شلاتور ( فيتات ، EDTA) ( باCa  باند ميشود و با جذب Vit B12 تداخل ميكنند)
  • بيماري روده اي كه باعث سوء جذب ژنراليزه مواد ميشود از جمله سوء جذب Vit B12
  • رزكشن روده ( مثل استنوز مادرزادي، ولولوس، تروما )
  • ايلئيت منطقه اي
  • سل ترمينال ايلئوم
  • لنفوساركوم ترمينال ايلئوم
  • نارسايي پانكراس
  • سندرم زولينگر- ایسون
  • بيماري سلياك
  • ساير سندرم هاي سوء جذب اختصاصي
  • رقابت براي ويتامين B12
  • افزايش رشد باكتريال روده باريك ( مثل ديورتيكولوز روده باريك ، آناستوموزها و فيستول ها، پاوچ ها و لوپ هاي كور، تنگي هاي متعدد، اسكلرودرمي، آكلريدريا، گاستريك تريكوبزوآر )
  • ديفیلوبوتريوم لاتوم ( Vit B12 آزاد و كمپلكس B12-If را برداشت ميكند.)

III: نقص در انتقال  Vit B12

  1. كمبود مادر زادي TC II
  2. كمبود گذراي TCII
  3. كمبود پارشيال TC I

IV: اختلالات متابوليسم Vit B12

  1. مادرزادي
  • كمبود آدنوزيل كوبالامين : بيماري Cb1B,Cb1A
  • كمبود متيل مالونيل كوآموتاز ( Mut 0,Mut)
  • كمبود مشترك آدنوزيل كوبالامين و متيل كوبالامين: بيماري هاي Cb1C,Cb1D,Cb1F
  • كمبود متيل كوبالامين: بيماري هاي Cb1E,Cb1G

B.اكتسابي

  • بيماري كبدي و آنمی مگالوبلاستیک
  • سوء تغذيه پروتئين ( كوآشيوركور، ماراسموس)
  • داروهاي آسيب دهنده جذب يا اختلال در استفاده از Vit B12 ( مثل پاراآمينوساليسيليك اسيد، كلشي سين، نئومايسين، اتانول، داروهاي ضد بارداري خوراكي ،متفورمين)

كمبود تغذيه اي و آنمی مگالوبلاستیک:

شايعترين علت كمبود سيانوكوبالامين در شيرخواران كمبود تغذيه اي در مادر است كه از نظر كلينيكی بصورت زير مشخص ميشود :

FTT، رنگ پريدگي ، اسكلراي ايكتريك ، آنمي با MCV بالا و مغز استخوان مگالوبلاستيك ، افزايش متيل مالونيك اسید و هموسيستئين ادرار و پلاسما، هايپوتوني عضله، ميوكلونوس و لرزش

اختلال جذب :

جدول 3-4 : نقايص مادر زادي و اكتسابي جذب Vit B12 را نشان ميكند.

سوء جذب كوبالامين غذا:

در تعدادي از بيماران كوبالامين غذا نرمال است اما كوبالامين نمي تواند از پروتئين متصل شونده به آن جدا شود اين فرایند نياز به PH اسيدي و فعاليت معدي دارد بنابر اين وقتی که اختلالی در  فانكشن معده مثل پارشيال گاستروكتومي و گاستريت آتروفيك داريم ، اختلال جذب رخ ميدهد در اين شرايط كوبالامين سرم پايين است و تست شيلينگ نرمال است.

نقص فاكتور داخلي و آنمی مگالوبلاستیک:

بيمارانی که با فقدان يا نقص فاكتور داخلي (بصورت S-binder  نشان داده می شود ) ، دچار آنمی مگالوبلاستیک ، تأخير تكامل و ميلوپاتي هستند . اين اختلال اتوزوم مغلوب معمولاً در سال دوم زندگي رخ ميدهد اما ممكن است تا زمان بلوغ و بزرگسالي به تأخير بيفتد.
جذب غیرطبیعی كوبالامين یا مخلوط ويتامين با يك منبع فاكتور داخلي نرمال اصلاح ميشود. در بعضي بيماران سطح IF قابل اندازه گيري نيست ولي در بعضي موارد قابل اندازه گيري( Detect) ايمنولوژيكي است اما  کارائی  ندارد. ژن انسانی مربوط به فاکتور داخلی بطور مصنوعی سنتز و بر روی کروموزوم شماره 11 جایگزین شده است .

سندرم Imersland-Grasbeck : نقص در انتقال کوبالامین که  ناشی از رسپتورهای روده ای  برای ترکیب کوبالامین فاکتور داخلی می باشد .

اين سندرم اختلال اتوزوم مغلوب است كه معمولاً با رنگ پريدگي ، ضعف ، بي اشتهايي، FTT، عفونت مکرر و علائم گوارشي در ظرف 2 سال اول زندگي تظاهر ميكند.
در بسياري از  بيماران پروتئين اوري از نوع توبولي رخ ميدهد كه با كوبالامين سيستميك اصلاح نميشود. بيشتر بيماران شناخته شده در نروژ، فنلاند و عربستان سعودي و يهوديان اسرائيل هستند.
در اين بيماران سطح IF نرمال است، آنها Ab عليه فاكتور داخلي ندارند و مورفولوژي روده نرمال است. آنها يك نقص انتخابي  در جذب كوبالامين دارند كه با درمان بوسیله فاكتور داخلي اصلاح نميشود . در بعضي موارد ، رسپتورهاي ايلئوم براي كمپلكس ، فاكتور داخلي –كوبالامين وجود ندارد در حاليكه در بيماران ديگر وجود دارد.

به علت کاهش موارد جدید بيماری این نظر تقویت می گردد که رژیم غذایی یا فاکتورهای دیگر ممکن است در بروز بیمار موثر باشند .
محل ژن اين سندرم روي كروموزوم 10 است. يك پروتئين 460 كيلو دالتوني كه در اپتيليوم كليه و روده وجود دارد، كلسيم و كوبالامين باندينگ كمپلكس كوبالامين- فاكتور داخلي را نشان ميدهد. اين رسپتور ،كوبيلين (Cubilin) روي همان ناحيه كروموزوم 10 كه سندرم گراس بک – ایمرسلند (imerslund – Grasbeck )  است ، قرار دارد.

 

اختلال در  حمل و نقل کوبالامین و آنمی مگالوبلاستیک

ابنرباليتي هاي ترانس كوبالامين  II: ترانس كوبالامين II (TCII) سيستم انتقال عمده كوبالامين است. در غياب آن يك شرايط جدي و بالقوه كشنده رخ ميدهد كه از نظر كلينيكي بصورت زير تظاهر ميكند:

سن 5-3 هفته: وراثت اتوزوم مغلوب ،FTT، استفراغ و اسهال ، پان سيتوپني پيشرونده، مغز استخوان مگالوبلاستيك ، نقص ايمني هم از نوع  سلولی ، هم همورال ، بيماري نورولوژيك ( سالها پس از بروز علائم رخ ميدهد.) هموسيستئينوري و

متيل مالونيك اسيدوري، سطح كوبالامين سرم نرمال (بيشتر كوبالامين سرم به ترانس كوبالامين I باند است).

تشخيص : اين شرايط ميتواند با غياب پروتئين قابل باند به كوبالامين و مهاجرت با  TCII در كروماتوگرافي يا ژل الكتروفورز و يا تكنيك هاي ايمنولوژيك ، تشخيص داده شود. TC-II توسط آمنيوسيت ها ساخته ميشود. بنابراين تشخيص پره ناتال آن امكان پذير است.

درمان:

تزريق عضلاني ويتامين B12 با دوز 1000 μg بصورت 2-1 بار در هفته می باشد .

كمبود نسبي ترانس كوبالامين  I: كمبود نسبي TC-I (كه بعنوان R-binder يا هاپتو كورين شناخته ميشود) گزارش شده است. غلظت Vit B12 سرم دائماً پايين است و بيماران هيچ نشانه اي از كمبود Vit B12 نشان نميدهند چون سطوح TC-II-Cobalamin نرمال است. میزان غلظت TC-I از %54-25 متوسط غلظت نرمال است. بطور كلينيكي اين سندرم با يك ميلوپاتي كه علل ديگري ندارد مشخص ميشود . اتیولوژي اين علائم نامشخص است.

اختلالات متابوليسم و آنمی مگالوبلاستیک :

مادرزادي : برای تبديل يك ويتامين به كوآنزيم فعال آن يكسري فرآیند های  بيوشيميايي اساسی براي تبديل آپوآنزيم به هولوآنزيم فعال وجود دارد.
بنابراين نقص فعاليت آنزيمي هم مي تواند مربوط به نقص پروتئين آنزيمي خودش  باشد و هم ميتواند در اثر درگيري عملكرد متقابل كوآنزيم با يك آپوآنزيم و نقص در تبديل ويتامين به كوآنزيم باشد.

ويتامين B12 كه داخل سلولها برده ميشود بايد به يك كوآنزيم فعال تبديل شود تا بتواند بعنوان يك عامل واكنش دهنده با آپوآنزيم هاي وابسته به B12 Vit عمل كند. دوآنزيم شناخته شده كه فعاليت آن وابسته به Vit B12 است شامل :

1-متيل مالونيل كوآنزيم A موتاز: كه نياز به آدنوزيل كوبالامين دارد. اين آنزيم ، تبديل متيل مالونيل كوآ به سوكسنيل كوآ را تسريع ميكند. كاهش فعاليت متيل مالونيل كوآموتاز، با ترشح مقادير بالاي متيل مالونيك اسيد (MMA) مشخص ميشود.

2-N5 متيل تتراهيدوفولات هموسيتين متيل ترانسفراز:  كه نياز به متيل كوبالامين دارد. فقدان متيل كوبالامين به اختلال فعاليت اين آنزيم ميشود و در نتيجه باعث كاهش توانايي براي متیله كردن هموسيستئين ميشود كه منجر به هيپرهموسیستئينمي و هموسيتينوري ميشود.

بيماران با اختلالات مادرزادي استفاده كوبالامين با متيل مالونيك اسيدمیا  يا هيپرهموسیستئينمي ، به تنهایی یا هر دو مشخص ميشود. متیل مالونيك اسيدميا در اثر نقص فانكشنال متيل مالونيل كوآموتاز ميتوكندري و يا نقص كوفاكتور آن به نام آدنوزيل به كوبالامين رخ ميدهد .

هيپرهموسيستئینمي در اثر نقص فانكشنال در متیونين سنتتاز سيتوپلاسم يا اختلال كوفاكتور آن به نام متيل كوبالامين رخ ميدهد. اين محل هاي نقص و تکرار آنها در شكل 1-4 نشان داده شده است. جدول 4-4 علل نقص هاي ژنتيك در تولید كوبالامين را بيان ميكند.

جدول 4-4 : ويژگيهاي اصلي نقص هاي ژنتيكي در توليد كوبالامين:

كلينيكال و بيوكلينيكالB12 سرمنقص
 MMA/+tHcy    متوسط، آنمی + NAپایینسوء جذب كوبالامين غذا
MMA/+tHcy       متوسط ، تأخير رشد  ،آنميپایینكمبود فاكتور داخلي
 MMA/+tHcy      متوسط ، تأخير رشد ،پروتئینوري ، آنميپایینسوء جذب كوبالامين از سلول روده اي

(Imerslund- Grasbeck)

بدون ناهنجاری و بدون افزایش  MMA/+Hcyپایینكمبود ترانس كوبالامينI (R binder)
MMA/tHCG        متوسط وFTT و آنمي +NAنرمالكمبود ترانس كوبالامين II
MMA/HCG     و بيماري شديدنرمالنقص هاي داخل سلولي كوبالامين

N.A: ابنرماليتي نورولوژيك ، MMA: متيل مالونيك اسيدوريا،tHCG: توتال هموسیستئين و   افزایش

اسيدوز متابوليك شديد با تجمع تعداد زياد متيل مالونيك اسيد در خون، ادرار،   CSFمشخصه متيل مالونيك اسيدوريا است. بروز آن 61000/1 است. همه اختلالات متابوليسم Cb1 ارثي اند ( اتوزومال مغلوب هستند ) و تشخيص در زمان حاملگي ممكن است.

تقسيم بندي بر اساس مطالعات تكميلي روي سلولهاي سوماتيك در فيبروبلاستهاي كشت شده است. تعيين و تشخيص در زمان حاملگي روي جنين، با نقص هاي گروهي Cb1F,cb1E ,cb1c,cb1b,cb1 A با استفاده از سلولهاي آمنيوتيك كشت شده و يا بررسي شيميايي مايع آمينوتيك، يا ادرار مادر ايجاد شده است.
در چندين مورد با درمان Cb1 در داخل رحم موفقيت بدست آمده است.

كمبود آدنوزيل كوبالامين بيماري هاي Cb1A ,Cb1B  : كمبود ساخت آدنوزيل كوبالامين به اختلال فعاليت متيل مالونيل COA موتاز منجر ميشود و باعث متيل مالونيك اسيدميا ميشود.
متيل مالونيك اسيدوريا كه به كوبالامين پاسخ ميدهد مشخصه هر دو نوع بيماري Cb1A,Cb1B است. سلولهاي بيماران Cb1A,Cb1B آدنوزيل كوبالامين را سنتز نمي كنند هر چند بيماران Cb1A زمانيكه يك سيستم مبدل مناسب باشد مي توانند آدنوزيل كوبالامين را سنتزكنند.

در حاليكه بيماران Cb1B نمي توانند این سنتز را انجام دهند . نقص در Cb1A ممكن است به كمبود ميتوكندريال نيكوتيناميدآدنین دي نوكلئوتيد فسفات (NADPH) متصل به آكوكوبالامين ردوكتاز مربوط باشد. نقص در Cb1B كه روي آدنوزيل ترانسفراز مؤثر است در مرحله انتهايي سنتز آدنوزيل كوبالامين اثر ميكند.

اين گروه به این صورت مشخص میگردند:

كتو اسيدوز كشنده يا تهديد كننده زندگی که در اولين هفته ها یا ماههاي زندگي خود نشان می دهند .

هيپوگليسمي و هيپر گليسمی ، FTT يا عقب ماندگي تكامل ( ممكن است نتيجه اسيدوز باشد و با جبران كتواسيدوز برگردد)

غلظت های  سرمي نرمال كوبالامين توجه به اينكه Cb1A,Cb1B هر دو بيماري اتوزمال مغلوب هستند .

مطالعات در اين بيماران نشان داده است كه سلولهای سالم  بطور طبیعی از اکسیداسیون پروپیونات عاجز هستند . متيل مالونيل  COA بطور عمده از كربوكسيلاسيون پروپیونات كه آنهم بطور عمده از تغییر شکل دادن والین ، ايزولوسين ،متيونين و ترئونين بدست مي آيد.

درمان:

90%  بيماران Cb1A به درمان با هيدوركسوكوبالامين سيستميك يا سيانوكوبالامين پاسخ مي دهند در حاليكه فقط 40% بيماران Cb1B به اين درمان پاسخ مي دهند . فقط 30% بقاء طولاني مدت دارند.

كمبود متيل مالونيل COA موتاز:

نقص هاي تشكيل آپوآنزيم متيل مالونيل COA  موتاز مي تواند باعث متيل مالونيك اسيدوريا شوند يا  باعث ایجاد  کتواسیدوز کشنده یا تهدید کننده زندگی شود كه به ويتامين B12 پاسخ نمي دهد.

تغذيه با پروتئين باعث ظهور علائم بطور سريع ميشود . علائم شامل: لتارژي،FTT ، هيپوتوني عضلات ،ديسترس تنفسي و استفراغ های  مكرر و دهيدراتاسيون مي باشد.
بطور نرمال بچه ها، كمتر از 15-20 ng   متيل مالونيك اسيد از هر گرم كراتين توليد ميكنند در حاليكه بيماران با كمبود متيل مالونيل COA  موتاز از بيش از 100 mg تا چندين گرم بطور روزانه  توليد میكنند.
بيماران ممكن است سطوح بالايي از ،كتون  گلیسن و آمونیاك در خون و ادرار داشته باشند بسياري نيز هيپوگليسمي ،لوكوپني و ترومبوسيتوپني دارند.

درمان:
درمان شامل محدوديت مصرف  پروتئين با استفاده از فرمول كاهش والين، ايزولوسين ، متيونين و ترئونين است که با هدف محدوديت استفاده از آمينواسيدهاي مورد استفاده در راه پروپنويات  انجام می گردد ، درمان با كارني تين براي بيمارانيكه كمبود كارني تين دارند توصیه می شود .
لنيكومايسین و مترونيدازول براي كاهش توليد روده اي پروپیونات بوسيله باكتريهاي بيهوازي استفاده شده اند .علیرغم درمان يك تعدادي از بيماران عوارض مثل انفاركت هاي گانگليون بازال ،
نفريت توبولواينترزتیشیال ، پانكراتيت حاد و كارديوميوپاتي را تجربه كرده اند. پيوند كبد هم انجام شده است. كشت فيبروبلاستهاي بيماران دو گروه كمبود موتاز را نشان داده است:

آنهائيكه فعاليت آنزيم قابل تعيين و تشخيص ندارندكه
Mut 0اند. يك گروه با Residual activity كه با سطح بالاي كوبالامين تحريك ميشوند كه Mut ناميده ميشود. بعضي سلولهاي روده Mut 0  سنتز پروتئين قابل تشخيص ندارند.

 

كمبود تركيبي آدنوزيل كوبالامين و متيل كوبالامين : بيماري Cb1C, Cb1D,Cb1F

اين اختلالات در نتيجه نارسايي سلول ها در سنتز متيل كوبالامين (كه باعث هموسيستئنوري و هيپومتيونینميا می شود )

و آدنوزيل كوبالامين ( كه باعث متيل مالونيك اسيدوريا می شود ) و كمبود فعاليت متيل مالونيل COA موتاز و N5
متيل تتراهيدوفولات منجر به هوموسیستئین متيل ترانسفراز می شود ، فيبروبلاستها در بيماران Cb1c,Cb1D وقتی که با سیانوکوبالامین باشند .

واقعاً متيل كوبالامين يا ادنوزيل كوبالامين را جمع نمي كنند در عوض فيبروبلاستهاي بيماران Cb1F مقدار زيادي كوبالامين را جمع ميكنند ولي همه آنها سانوکوبالامین  غير متابوليزه ، بدون پروتئين و لوكاليزه با ليزوزوم هستند. در Cb1c, Cb1D معتقدند كه نقص درReducatase   Cob(III) alaminیا ردوكتاز است. د رحاليكه در Cb1F بیشتر به خاطر نقص درخروج کوبالامین از لیزوزم است.

كمبود نسبي سيانوكوبالامين بتا لیگانت ترانسفراز و ميكروزومال Cob(III) آلامين ردوكتاز در فيبروبلاستهاي Cb1c,D قبلاً توضیح داده شده است.

اين بيماران در اولين سال زندگي با این علائم مشخص می شوند :

فقر غذایی FTT, و لتارژي

ماكروستيوزيس ، نوتروفيل هاي هيپرسگمنته، ترومبوسيتوپني و آنمی مگالوبلاستیک

تأخير تكامل ،اسپاسیتی یا تنبلی عضلات  دلیزیوم ، سایکوز ( بچه ها و بالغین ) – هیدروسفالی – کورپورمونال –
نارسائی کبدی ، رتینوپاتی همراه  پیگمانتاری با تخریب پری ماکولار

میزان MMA  از کمبود متیل مالونیل کواموتاز کمتر و از نقص در انتقال کوبالامین بیشتر است .

خیلی از بیماران با شروع علائم در اولین ماههای زندگی می میرند در حالیکه افرادی که بعداً  علائم آنها شروع شود پیش آگهی بهتری دارند . بیماریهای cbiF,cbiD,cbiC  با استفاده از فیبرو بلاستهای کشت شده از هم متمایز می گردند .

در هر 3 بیماری میزان پروپیونات و میتل تتراهیدرو فولات موجود در ماکرو مولکولها کاهش یافته است در سنتز متیل کوبالامین و آدنوزیل کوبالامین هم کاهش مشاهده می گردد ، آنالیزهای تکمیلی میان یک سلول ناشناخته و گروهی از سلولهای شناخته شده قبلی ، تشخیص را قطعی می کند .

در بیماری cblc در دوران جنینی با استفاده از بیوپسی از سلولها و مواد موجود پرده کرویون می توان به تشخیص قطعی
دست یافت .

درمان :

درمان بیماری cblC  تا حدی مشکل است مصرف روزانه بتاین خوراکی و هفته ای 2 بار تزریق هیدروکسوکوبالامین می تواند لتارژی ، تحریک پذیری،  FTT و کاهش متیل مالونیک اسیدوری را درمان کنند و میزان میتونین وهموسیستئین سرم را به حد طبیعی برگرداند . یکسری از علائم عصبی و چشمی بصورت کلی بهبود نمی یابند حتی با بهترین کنترلهای متابولیکی بر بیماران ، بقای آنها و طول عمر آنها زیاد نمی باشد .

کمبود سنتز متیل کوبالامین ( بیماری و cblE,cblG )

ناهنجاریهای موجود در سنتز  متیل کوبالامین بیشتر از کاهش N 5 متیل تتراهیدروفولات و متیل ترانسفراز هموسیستئین و در نتیجه آن هموسیستئنوری و هیپومتیونینمیا می باشد . بنابراین هموسیستئینوری و هیپو متیونینمیا بدون متیل مالونیک اسیدوری کمبود سنتز متیونین را مشخص می کنند ( cblE ,cblG  ) اگر چه یک بیمار مبتلا به cbl E  متیل مالونیک اسیدوری را هم دارد .
بعد از درمان با سیانوکوبالامین ، تجمع طبیعی آدنوزیل کوبالامین و کاهش در متیل کوبالامین در فیبروبلاستهای بدست آمده در بیماران cbl E ,cblG مشاهده می گردد . فیبرو بلاستهای آنها کاهشی در سطوح متیل تتراهیدوفولات را هم نشان می دهند .
سیانوکوبالامین  uptake  و باند شده با آنزیمهای وابسته به کوبالامین در فیبرو بلاستهای cbl E و بیشتر فیبروبلاستهای cblG نرمال هستند .

یافته های بالینی : ظهور بیماری در 2 سال اول زندگی ، و تعدادی از بیماران در دوران بزرگسالی تشخیص داده میشوند .

آنمی مگالو بلاستیک کمبود نورولوژیک متنوع که شامل تاخیر رشد ، آتروفی عصبی و EEG  غیر طبیعی ، نیستاگموس ، هیپوتونیا ، هیپر تونیا ، تشنج ها – کوری و آتاکسی و FTT می باشد .

درمان : هیدروکسی کوبالامین بصورت سیستمیک تجویز می گردد ابتدا روزانه و سپس هفته ای یک یا دو بار تجویز می گردد ، که معمولاً آنمی را بهبود می بخشد و ناهنجاریهای متابولیک را نیز اصلاح می نماید .
دادن بتاین برای کاهش هموسیستئین بعدی ممکن است مفید باشد .مشکلات نورولوژیک به سختی درمان می شوند مخصوص اگر نوع cbl G باشد . بیماری cblE  از طریق مایع آمینوسیت قابل تشخیص است و مادران حامله با تزریق هیدروکسوکوبالامین دو بار در هفته بعد از دومین Trimester درمان شوند .

اكتسابي

در بخش سوء تغذيه پروتئين ( كواشيوركور به ماراسموس) و بيماري كبدی، عدم استفاده در B12 Vit  گزارش شده است. داروهاي معيني با اختلال جذب و استفاده از Vit B12 وجود دارند ( جدول 2-4)

جدول 3-4:

آنمی مگالوبلاستیک در چند ماه اول زندگي با كاهش سطح فولات در سرم RBC,CSF همراه است همه بيماران يك اختلال در جذب اسيدفوليك خوراكي يا فولاتهاي احياء شده دارند.

آنها ممكن است ترشح مقادي زيادي فورميمنوگلوتامات و Orotic Acid, Figlu داشته باشند اين بيماري بر وجود يك سيستم انتقال ويژه براي فولات در عرض روده باريك و شبكه كروئيد دلالت دارد كه اين سيستم توسط يك تك ژن كد
شده است.

حتي هنگاميكه سطح فولات خون براي تصحيح آنمي افزايش پيدا ميكند، سطح فولات CFS پائين باقي مي ماند. جذب فولات به سلولهاي ديگر احتمالاً ناقص نيست و جذب فولات به سلولهاي محيط كشت غير طبيعي نمي باشد. اسيد فوليك خوراكي با دوز 5-40 mg روزانه و نوع غير خوراكي با دوز پايين تر مشكل خوني را تصحيح مي كند، و سطح فولات CSF پائين باقي مي ماند.

متيل تتراهيدوفولات و اسيد فوليك خوراكي مي توانند سطح فولات CSF را به مقدار جزئي افزايش دهند. در درمان اين بيماران لازم است كه سطح فولات خون و CSF با دادن فولات كافي در محدوده ثابتي حفظ شود.
دوز فولات در صورت لزوم مي تواند تا 100mg يا بيشتر در روز افزايش يابد. در صورتيكه درمان خوراكي مؤثر نباشد  تجویز سيستميك با فولاتهاي احياء شده بايد صورت گيرد، كه در اين صورت ممكن است لازم باشد كه فولاتهاي احياء شده را از طريق Intrathecar و در فاصله بين طناب نخاعي و فضاي تحت عنكبوتيه ، بدهيم . در صورتيكه نتوانيم سطح فولات CSF را نرمال كنيم.

كمبود متيل تترا هيدوفولات ردوكتاز:

يافته هاي كلينيكي :

از لحاظ كلينيكي بدون علامتند، اما از لحاظ بيوشيميايي اثرات منحصر به فردي گزارش شده است. اين شرايط در دوران نوزادي باشدت زياد در اولین ماه زندگی يا به صورت خفيف تر در سن 16 سالگي خود را نشان می دهد.
علائم كلينيكي متفاوتند و عبارتند از: تأخير تکاملی كه اين يكي از شايع ترين تظاهرات كلينيكي است، اختلالات حركتي در راه رفتن، استروكهاي عود كننده ، تشنج ، تظاهرات رواني و ميكروسفالي.

در اين بيماران آنمی مگالوبلاستیک ناشايع است ، چون فولاتهاي احياء شده هنوز براي سنتز پورين و پريميدين در
دسترس است.

نتايج كمبودMTHFR عبارت است از بالارفتن سطح هوموسيستئين پلاسما، هموسيستين موجود در ادرار و كاهش سطح متیونين، چون متيل تتراهيدروفولات بعنوان يكي از سه دهنده متيل براي تبديل هوسيستين به متیونين به كار ميرود .

يافته هاي پاتولوژي در اين بيماري با كمبود شديد MTHFR عبارتند از : تغييرات عروقي از قبيل ترمبوز شريانها و وريدهاي مغزي ، گشادي عروق مغزي ، هيدروسفالومين داخلي ، ميكروجيريا (آنومالي، تكاملي مغز) تغييرات پره واسكولار، دمیلينه شدن، اينفیلتراسيون ماكروفاژ،گليوزيس، آستروسيتوزيس و ژنراسيون تحت حاد طناب نخاعي با مداخله در متيله شدن ، كمبود متيونين ممكن است سبب دمیلينه شدن شود.

تشخيص:

كمبود MTHFR ممكن است از طريق اندازه گيري فعاليت آنزيم در كبد، WBC و فيبروبلاستهاي محيط كشت تشخيص داده شود. در فيبروبلاستها فعاليت ويژه MTHFR وابسته به مرحله سيكل رشد است و يك ارتباط قوي بين درجه كمبود آنزيم شدت علائم كلينيكي وجود دارد.

نسبت فولات کلی در فيبروبلاستها كه به صورت متيل تتراهيدروفولات است و مقدار فورماتي كه به متيونين متصل ميشود، بهترين اندكس براي شدت كلينيكي مي باشد.

پيش آگهي:

پروگنوز در اولين مرحله كمبود شديد MTHFR ، ضعيف ميباشد.

درمان:

كمبود MTHFR مقاوم به درمان است.رژيم درماني شامل فوليك اسيد، متيل تتراهيدروفولات، متيونين،پيريدوكسين،كوبالامين های مختلف ،كارنيتين و بتائين است. بتائين تراپي بعد از تشخيص هاي قبل از تولد، بهترين نتيجه را تا اين تاريخ داشته است.
چون از لحاظ تئوري در كاهش سطح هموسيستئين و تكميل سطح متيونين مؤثر است. تشخيص قبل از تولد از طريق سنجش آنزيم در آمنیوسيت ،  نمونه هاي بيوپسي پرزهای كوريونيك يا سلولهاي ويلوس كوريونيك محيط كشت امكان پذير است. فنوتيپ هتروژن گوناگون در كمبود MFTHR از طريق ژنوتيپ هتروژن
منعکس  ميشود.

كمبود گلوتامات فورميمینو ترانسفراز و آنمی مگالوبلاستیک:

گلوتامات فورميمینو ترانسفراز و فورميمینو تتراهيدروفولات دی آميناز در انتقال گروه  فورمیمینو به تتراهيدوفولات به كار برده ميشود،كه با آزاد شدن Ammoniaو تشكيل 10-5 متيل تتراهيدروفولات همراه ميشود. اين واكنش ها فقط در كبد و كليه ها بوسيله يك آنزيم اكتامريك ساده انجام ميشود .

اين موضوع مشخص نيست كه كمبود گلوتامات فورميمینوترانسفراز همراه با بيماري باشد، حتي تصور ميشود ترشح فورمیمینو گلوتاميك اسيد(FIGLU )  يك يافته ثابتي باشد. بيست بيماردر محدوده سني 3 ماهگي تا 42 سالگي در زمان تشخيص مورد بررسي قرار گرفتند .
بعضي از بيماران بدون علامت بودند و چند نفراز آنها  نوتروفيلهاي هيپرسگمانته و ماكروسيتوز داشتند .

فنوتيپ خفیف و شدید شرح داده شده است . بيماران با فرم شديد عقب ماندگي فيزيكي و ذهني،EEG غيرطبيعي ،ديلاتاسيون  بطنهای مغزي با آتروفي كورتكس را نشان ميدهند. در فرم خفيف عقب ماندگي ذهني وجود ندارد، اما ترشح مقدار زيادي  FIGLU وجود دارد .

محدوده فعاليت ويژه كبد از 14% تا 54% حد نرمال متغير است. تأئيد تشخيصي كه بر اساس سلولهاي محيط كشت بدست
مي آید ، امکان پذیر نیست ،چون اين آنزيمها در محيط كشت وجود ندارند در مورد اينكه آیا آنزيم در سلولهای RBC وجود دارد یا نه ،اختلاف نظر وجود دارد .

بيماران ممكن است سطح فولات سرمي زياد تا نرمال داشته باشند و ممکن است یک افزایشی را در  Figlu  موجود در خون و ادرار بعد از يك Loud هيستيدين داشته باشند.سطح پلاسماي آمينواسيد معمولاً نرمال است.
اما افزايش هيستيدين در خون و ادرار و كاهش متیونين خون ديده ميشود. ترشح هيدانتوئين 5 پروپيونات، محصول ثابت اكسيداسيون پيش ساز FIGIU – ايميدازولون – پروپيونات و آمينو-ايميدازول كربوكساميد و يك واسطه در سنتز پورين در بعضي بيماران ديده شده است.
انتقال بيماري در اكثر مواقع از طريق اتوزومال مغلوب مي باشد كه در اين مقاله افراديكه تحت تأثير اين بيماري قرار گرفته اند از هر دو جنس در حاليكه والدينشان تحت تاثیر نبوده اند ، گزارش شده اند.

كاهش عملكرد متيونين سنتتاز:

كاهش عملكرد اين آنزيم ناشی از موتاسيون هاي CBIG,CBIE است كه با دفع ادراری هوموسيستئين و نقص بيوسنتزمتيونين مشخص شده است در اغلب بيماران در اولين ماههاي زندگي با آنمی مگالوبلاستیک تاخیر تکامل ظاهر میشود توزيع مشتقات کوبالامین  در سلولهاي كاشت شده  با كاهش سطحهاي  متیل کوبالامین در مقایسه با نسبت به فيبروبلاستهاي طبيعي تغييرداده ميشود.
هنگاميكه سنجش با سطح كم Thiol انجام ميشود ،موتاسيون CbIE با كاهش فعاليت میتونین سنتتاز همراه ميگردد، در صورتيكه موتاسيون CbIG در هر شرايطي با كاهش فعاليت همراه است.CbIG,CbIE كلاسهاي مكمل مجزا را نشان ميدهند.هر دو بيماري به درمان با هیدروکسی کوبالامین  پاسخ دهند.

آنمی مگالوبلاستیک از نوع دیگر Thiamine-Responsive anemia in DIDMOAD (Wolfram) syndrom
اين بيماري يك اتوزومال مغلوب مي باشد. که ممکن است آنمی مگالوبلاستیک و آنمي سيدوربلاستيك با حلقه سيدروبلاست خودشان را نشان دهند. نوتروپني و ترومبوسيتوپني هم وجود دارد . اين نوع آنمي با DI ( ديابت بیمزه) DM ( ديابت شيرين) و OA( آتروفي Optic) و كري (D ) ، به طور دسته جمعي همراه است.(DIDMOAD). اين نوع آنمي منجر به نقص در انتقال تیامین پیروفسفوکیناز می باشد كه احتمالاً ناشی از نقص در فعالیت تیامین پیروفسفوکیناز می باشد .

درمان:

اين آنمي به 100mg ويتامين روزانه جواب ميدهد اما تغييرات آنمی مگالوبلاستیک پایدار هستند . نياز انسولين هم كاهش مي يابد.

Oratic Aciduria:

اين بيماري نادر و يك اتوزومال مغلوب با نقص در سنتز پیریمیدن  مي باشد كه باعث ميشود معكوس كردن ارتیک اسید به یوریدین انجام نگردد و در نتيجه مقدار زياد Orotic acid البته گاهي همراه با كريستال از طريق ادرار دفع گردد.

 

درمان:

اين بيماري به Uridine خوراكي ( روزانه 1-1.5g) پاسخ ميدهد.

سندرم لش – نیهان

آسیب و تخریب سنتوپورین ها باعث عقب ماندگی ذهنی Self-mutilation,Mental retardation و Choreoathetosis ميشود و اين تخريت به عدم Hypoxanthine phosphoribosy ltransferase منتهي ميشود. بعضي از اين بيماران آنمی مگالوبلاستیک دارند.

درمان:

اين آنمی مگالوبلاستیک به آدنين تراپي ( روزانه 1.5g) جواب مي دهد.

Cinical features of cobalamin & folate deficiency . علائم بالینی کمبود فولات و کوبالامین

  • شروع به سرو صدا : رنگ پريدگي ، لتارژي،Fatigability ، آنوركسيا، زبان قرمز و گلوسيت و اسهال دوره اي و مداوم
  • History: اثرات شبيه اين بيماري در خواهر،برادرهاي بيمار ، مرگ يكي از آنها ، نقص Vit B12 مادري و يا رژيم غذايي ضعيف مادر بايد ذكر گردد
  • كمبود Vit B12: همه نوزادان با نشانه هاي تأخير رشد ، بي علاقگي ،ضعف ،تحريك پذيري ،مدركي از تأخير رشد عصب و از بين رفتن تكامل اساسي مخصوصاً كارهاي بزرگ موتور (كنترل سر،نشستن ،چرخيدن) ديده ميشود.حركات Athetoid ،هيپوتوني، فقدان رفلكس هم رخ مي‏دهد.

در بچه هاي بزرگتر نشانه هاي از تخريب دور پرده طناب نخاعي ممكن است رخ ميدهد. علامتهای معمول ، پاراستزي دست و پا و مشكل داشتن در راه رفتن و استفاده از دست مي باشد. علائم به علت نوروپاتي پريفرال ( مخصوصاً پاراستزي و كرختي) همراه با تخريب راههاي جانبي و خلفي طناب نخاعي افزايش پيدا مي كند. فقدان حس هاي ارتعاش و وضعيتي
با راه رفتن  ataxic  مثبت بودن علامت  Romberg دیده می شود  نبود و فقدان اعصاب پريفرال و ستون خلفي نیز  وجود دارد . پارزي اسپاستيك با افزایش رفلكسهاي زانو و پاشنه به دليل فقدان راه جانبي ممكن است اتفاق افتد اما هنگاميكه رفلكسها از دست رفتند و بابنسكي به صورت extensor  درآمد ممكن است flacid weakness  رخ مي دهد .

  • اثرات تاخيري كمبود فولات وكوبالامين بعد از عوارض نورولوژيك يك افزايش ريسكی را در بیماری عروفی بر اثر هیپرهوموسیستئینمیا ایجاد می نماید .
  • كمبود فولات مادري باعث نقص در لوله عصبي ، نارس بودن، عقب ماندگي رشد جنين و سقط آن ميشود.
  • ناهنجاری های هنگام تولد همراه با عدم جذب و متابوليزه شدن كوبالامين و فولات باعث FTT بيماريهاي نورولوژيك ، آنمي غير قابل توجيه يا سيتوپني ميشود. سطحوح پلاسمائی اسید متیل مالونیک و هوموسیستئین در اين موارد براي روشن ساختن تشخيص دقيق بايد مشخص شوند. افزايش اين سطوح يك عملكرد بافتي بدون كوبالامين يا فولات را منعكس ميكند. حتي هنگاميكه میزان ويتامين پلاسما پايين تر از حد طبيعي باشد.

تشخیص

سن بيماري ممكن است كه كمك كند تا از بقيه تشخيص هاي شبيه به تشخيص دقيق برسيم.( جدول 7-4)

اندازه گيريهاي تشخيصی ديگر شامل:

  • تغييرات گلبول قرمز:

الف) هموگلوبولين اغلب كاهش پيدا ميكند  و شايد يك نشانه باشد.

ب) اندكس mcv:red-cell براي سن افزايش پيدا ميكندو ممكن است كه تا A140-110 هم بالا رود .MCHC طبیعی است.

ج) گسترش گلبولهای قرمز افزايش پيدا ميكند.

د) اسمير خون- تعداد زيادي ماكروسيت و ماكرو اوالوسيت مانند :آنيزوسيتوز، پويكيلوسيتوز،و حلقه های و اجسام Howell-Jolly و بازوفیل Puctate  وجود داشته باشد .

2) شمارش W.B.C : تا 1500-4000mm3 ، کاهش می یابد نوتروفيلها هيپرسگمانته می گردند.
( هسته با بيش تر از 5 تكه)

3) شمارش پلاكت :  بطور متوسط تا 50000-180000 mm3 كاهش مي يابد.

4) مغز استخوان تظاهرات مگالوبلاستيك دارد.

الف- سلولها بزرگ هستند و هسته ها يك Open دارند. نقطه چين شده و تورمانند به نظر ميرسند. سيتوپلاسم نسبتاً بيشتر از هسته رسيده و اين جدايي ( هسته و سيتوپلاسم ) در سلولهاي نهايي بهتر ديده ميشود. سلولهاي ارتوكروماتيك ممكن است با هسته هاي متراكم وجود داشته باشد.

 

جدول 7-4: اختلالاتي در بروز آنمی مگالوبلاستیک را در اوایل زندگی افزایش می دهند و زمان بروز احتمالی  آنمی مگالوبلاستیک بر اثر این اختلالات لیست شده است .

بیماری
زمان بروز ( ماه )
کمبود فولات
6-2
24-7
24<
ذخیره ناکافی
نارس بودن
+
رژیم غذایی ( مثلاً  شیر بز)
+
همولیز مزمن
+
جذب ناقص
بیماری سلیاک / اسپرو
+
داروهای ضد تشنج
+
مادرزادی
+
کمبود کوبالامین
عرضه ناکافی
کمبود مادرزادی کوبالامین
+
تغذیه ای
+
جذب ناقص
آنمی پرنشیوز کودکی
+
سوء جذب مادرزادی
+
+
نبود مادرزادی فاکتور داخلی
+
+
متابولیسم ناقص
کمبود ترانس کوبالامین II
+
اختلالات مادرزادی در استفاده از کوبالامین
+
سایر موارد
پاسخدهی به تیامین
+
اسید + اوروتیک
+
سندرم لش – نیهان
+

b- ميتوزهاي مكرر و اغلب غير طبيعي، بقایای هسته اي، اجسام ،Howell-jolly ، سلولهاي دو و سه هسته اي و سلولهاي در حال زوال اساس رشد ديس اريتروپوئزيز هستند.

  • متاميلوسيتها بطور غير طبيعي بزرگ و داراي هسته نعل اسبي شكل هستند.
  • ممكن است پلي مورفهاي چند قطعه اي و مگاكاريوسيتهايي با افزايش لوبهاي هسته اي ديده شود.

5- سطح سرمي ويتامين B12 : ميزان نرمال 200-800 pg/ml

6- سطح سرمي و سطح گلبول قرمزی: ميزان نرمال آن متغير است، سطح سرمي كمتر از 3ng/ml ( حداقل) 3-5ng/ml
( متوسط) و بيشتر از 5-6 ng/ml ( نرمال) – سطح گلبولي آن 74-640 ng/ml ميباشد.

  • ترشح ادراري اسيد اوروتيك : تشخيصي براي اوروتيك اسيدوري می باشد .
  • تست ساپرس دي اكسي يوريدين: تشخيص بين كمبود فولات و كوبالامين را مشخص می نماید .

اگر به ويتامين B12 مشكوك هستيم اقدامات زير پيگري شود:

  1. يك شرح حال از رژيم غذايي و جراحي قبلي گرفته شود.
  2. يك تست ترشحي شيلينگ * ادراري انجام شود. اين تست هم دسترسي به فاكتور داخلي و هم جذب
    روده اي ويتامين B12 را نشان ميدهد.
  3. اگر تست شيلينگ نرمال نبود آزمايش با فاكتور داخلي مصنوعي تكرار شود. اگر جذب اتفاق افتاد مشكل مربوط به عدم وجود فاكتور داخلي است. اگر جذب اتفاق نيفتاد مربوط به سوء جذب اختصاصي ويتامين B12 در ايلئوم (Imerslund-Grasbeck) يا كمبود كوبالامين II است. وقتي به رقابت باكتريال ( سندرم قوس روده كور) مشكوك باشيم ممكن است بعد از درمان با تتراسايكلين ، تست تكرار شده و اغلب به سمت نرمال شدن ميرود.
  4. يك تشخيص دقيق برگزينيد. اسيديتي معده بعد از ترشح هيستامين ، ميزان فاكتور داخلي در شيره معده و آنتي بادیهاي سرمي در مقابل فاكتور داخلي و سلولهاي پاريتال و بيوپسي معده به شما در انتخاب يك تشخيص دقيق كمك ميكند.
  5. سطح سرمي هولو ترانس كوبالامين II ( كوبالامين كه به ترانس كوبالامين II باند شده است ) اندازه گرفته شود. در بيماران با كمبود ويتامينB12 ، قبل از كاهش سطح سرمي ترانس كوبالامين ، هولوترانس كوبالامين II به زير ميزان نرمال افت پيدا ميكند.
  6. در مورد بيماري ايلئوم با بررسي باريوم و بيوپسي از روده كوچك تحقيق شود.
  7. اختلالات متابوليسم ويتامين B12 رد شود. سطح سرمي و ادراري بيش از اندازه متيل مالونيك اسيد و هموسيستئين همانند ساير آزمونهاي آنزيمي مصنوعي در رد كردن اختلالات مربوطه به متابوليسم VIT B12 كمك مي كند. در كمبود فولات،متيل مالونيك اسيد نرمال است درحاليكه هموسيستئين افزايش دارد.
  8. به اين نكته توجه شود كه پروتئينوري پايدار باعث سوء جذب اختصاصي Vit B12 در ايلئوم خواهد شد.

اگر به فوليك اسيد مشكوك هستيم اقدامات زير پيگيري شود:

  • يك شرح حال كامل از مصرف دارو ( به عنوان مثال آنتي بيوتيكها- ضد تشنج ها ) و علايم گاستروانترولوژيك ( مثل سوء جذب ، شرح حال رژيم غذايي ) گرفته شود.
  • انجام تست در مورد سوء جذب :
  1. دوزهاي خوراكي 5mg اسيد پتروئيل‏گلوتاميك ممكن است موجب افزايش‏سطح پلاسمايي‏100µg/ml دريك ساعت شود. اگرافزايشي‏درميزان سطح پلاسمايي صورت نگيردسوءجذب مادرزادي فولات پيشنهاد ميشود.
  2. اندازه گيري چربي مدفوع 24 ساعته و تست D-xylose خون ممكن است سوء جذب ژنراليزه را رد كند.
  • يك بررسي با باريوم از دستگاه گاسترواينتستينال فوقاني انجام و پيگيري شود.
  • يك اندوسكوپي از قسمت فوقاني روده و بيوپسي از ژژنوم انجام شود.
  • از سنجش آنزيمهاي مصنوعي براي تشخيص اختلالات مادرزادي متابوليسم فولات استفاده شود.

* تست شيلينگ بوسيله تجويز 0.5-2 µg ويتامين B12 راديواكتيو (PO) انجام مي پذيرد كه بدنبال آن پس از 2 ساعت تزريق داخل عضلاني1000 µg ميكروگرم ويتامين B12 غير راديواكتيو براي اشباع پروتئين باند كننده
Vit B12 انجام  مي يابد و اجازه مي دهد كه Vit B12 خوراكي متعاقباً جذب شده و در ادرار ترشح شود.

ادرار 24 ساعته ( وياممكن است 48 ساعته ) جمع آوري ميشود. بخصوص اگر بيماري كليوي مطرح باشد. به طور نرمال 35-10% دوز تجويز شده به علت سوء جذب شديد Vit B12 ترشح ميشود. به علت كمبود فاكتور داخلي يا سوء جذب روده اي كمتر از 3% ترشح ميشود.

 

کمبود ویتامین B12 و آنمی مگالوبلاستیک

پيشگيري:

در بيماراني كه ريسك بالاي كمبود ويتامين B12 وجود دارد (مثل توتال گاستروكتومي و رزکسیون ايليوم )ويتامين B12 به عنوان پروفيلاكسي تجويز ميشود.

درمان فوری و حاد : در مرحله اول وقتي تشخيص مشخص شد چندين روز ويتامين B12 با دوز 25-100  ميكروگرم به عنوان دوز اوليه استفاده ميشود با توجه به توانايي بدن براي ذخيره ويتامين B12 براي مدت طولاني، دوز نگهدارنده مي تواند ماهيانه بصورت داخل عضلاني از 200 تا 1000  ميكروگرم تجويز شود اكثر بيماراني كه دچار كمبود ويتامين B12 هستند در تمام طول زندگي به درمان احتياج دارند.

بيماراني كه نقص در جذب ويتامين B12 دارند (مثل ابنرماليتي هاي فاكتور داخلي يا مشكلات جذبي در ايلئوم) به خوبي به ويتامين B12 غير خوراكي پاسخ مي دهند و اين روش بطور كامل نقص موجود را برطرف ميكند. بيماراني كه فاقد ترانس كوبالامين II هستند تنها به مقادير زيادي ويتامين B12 پاسخ ميدهند و سطح سرمي كوبالامين
بايد بسيار بالانگه داشته شود كه دوز 1000µg بصورت 2 تا 3 بار در هفته بصورت im براي كنترل كافي مورد نياز است بيماراني كه دچار متيل مالونيك اسيد وريا هستند و نقصهايي در سنتز كوآنزيم كوبالامين دارند نيز مثل گروه قبل از دوزهاي بالای ويتامين B12 سود مي برند دوز مورد نياز ويتامين B12 براي اين كودكان 1-2mg روزانه بصورت غير خوراكي ميباشد اگرچه اين درمان براي همه بيماران اين گروه سودمند نمي باشد.

درمان اين بيماران ممكن بصورت داخل رحمي امكان پذير باشد .متيل مالونيك اسيدوريا مادرزادي بوسيله
اندازه گيري متيل مالونات درمايع امنيوتيك يا ادرار مادر تشخيص داده ميشود.

در آنمی مگالوبلاستیک ناشي از كمبود ويتامين B12 پس از تجويز رتيكولوسيت ها ظرف 3 تا 4 روز شروع به افزايش كرده و بعد از 8-6 روز به حداكثر ميرسندو بعد بتدريج افت كرده ‏و ‏پس از 20 روز به حد نرمال‏ميرسد‏.

بالا رفتن شمارش رتيكولوسیت بعد از شروع درمان متناسب با درجه آنمي است.تغيير شكل ذخيره مغز استخوان از شكل مگالوبلاستيك به نرموبلاستيك ظرف مدت 6h شروع شده و حدود 72h بعد كامل ميشود از نظر نورولوژيكي سطح هوشياري و پاسخدهي ظرف 48h بهتر شده و ممكن است مشکلات عصبي هميشگي برجاي بگذارد و تأخير نمو ممكن است در نوزادان چندين ماه طول بكشد. براي اينكه پاسخ به درمان سريع در زمينه هماتولوژيك ظاهر شود استفاده از اسيد فوليك خوراكي لازم است اما اثري روي تظاهرات نورولوژيك نداشته و ممكن است تنها پيشرفتشان را سرعت بخشد.

كمبود فوليك اسيد

درمان موفق اين بيماران شامل:

1-تصحيح نقص فولات

2-درمان بیماری زمینه ای که باعث این اختلال شده است .

3-بهبود رژیم غذایی برای افرایش دریافت فولات

4-ارزيابي بيماران در فاصله زماني مناسب براي بررسي حالات كلينيكی آنها

پاسخ ايده ال در اكثر بيماران با مقدار دوز 100-200µg g فوليك اسيد در روز به وجود مي آيد.

شكلهاي آماده آن شامل يك قرص ( 0.3-1.0 mg) و الگزير(1mg/ml) ميباشد كه مورد استفاده هستند. قبل از شروع فوليك اسيد بايد حتماً كمبود B12 را رد كرد.

پاسخ كلينيكي و هماتولوژيك به فوليك اسيد بسيار سريع است ظرف مدت 2-1 روز اشتها افزايش يافته و احساس خوب بودن بر ميگردد افت آهن سرم ظرف 48-24 ساعت و افزايش رتيكولوسیت ظرف 4-2 روز آشكار شده و بعد از 7-4 روز به اوج خود ميرسد و بدنبال آن ، سطح Hb بعد از 6-2 هفته به حد نرمال ميرسد . لكوسيت ها و پلاكت ها همزمان با رتيكولوسيتوز افزايش مي يابد.تغييرات مگالوبلاستيكی در مغز استخوان ظرف 48-24 ساعت كاهش مي يابد اما ميلوسيت های بزرگ ، متاميلوسيت ها و شكلهای باند شده ممكن است براي چندين روز باقي بماند.

اسيد فوليك معمولاً‌ براي چندين ماه تجويز ميشود تا زماني كه گروه جديدي RBC ساخته شود . اسيد فوليك به عنوان کمکی در تجويز داروهاي مهار كننده دهيدروفولات ردوكتاز (مثل متوتراكسات ، پیري متامين براي درمان  اثرات سمی آنها مورد استفاده قرار ميگيرد.

اغلب مواقع برطرف كردن علت كمبود امكان پذير است در نتيجه ميتوان از عود پيشگيري كرد ( مثل رژيم غذایی مناسب ، در مثلاً رژيم غذايي فاقد گلوتندر بیماری سلیاک يا درمان بيماري التهابي مثل سل يا بیماری كرون) در اين بيماران ادامه اسيد فوليك در تمام طول عمر نياز نمي باشد ولي در موارد ديگر ممكن است اسيد فوليك براي جلوگيري از عود سفارش شود ( مثل آنمي هموليتيك مزمن در تالاسمي يا در بيماران با اختلال جذب كه به رژيم گلوتن پاسخ نمي دهند.)

بيماراني كه دچار كمبود مادرزادي دي هيدورفولات ردوكتاز هستند 5-N – فورمیل تتراهيدرو فوليك اسید پاسخ ميدهند و نه به فوليك اسيد.

كمبود فوليك اسيد

كمبود اكتسابي فولات

كاهش فولات بعد از كمبود آهن يكي از شايعترين كمبودهاي تغذيه اي در جهان است و يكي از اجزاي سوء تغذيه و محروميت غذايي محسوب ميشود.زنان بيشتر از مردان در معرض اين كمبود قرار دارند .

كمبود فولات در مادران شايع تر ميباشد مخصوصاً در آن دسته از مادراني كه در جوامعي زندگي ميكنند كه فقر و سوء تغذيه رايج بوده و حمايت هاي غذايي را فراهم نميكنند .

در زمان حاملگی و شير دهي به دليل افزايش نياز به فولات ذخيره فولات ظرف 3 ماه تمام ميشود. از فوايد اصلي فولات براي بچه ها جلوگيري از نقص لوله عصبي مي باشد.
بهترين راه براي جلوگيري از آن تجويز فولات و كوبالامين به مادران در طول دوران قبل از حاملگي  مي باشد.بعلاوه جذب پايين فولات روزانه منجر به افزايش ريسك زايمان زودرس و وزن كم هنگام تولد مي‏شود .

ا ين يافته ها نشان ميدهد كه وضعيت فولات مادر ميتواند پيامدهاي مختلفي علاوه بر نقص لوله عصبي داشته باشد . كمبود فولات از نظر كلينيكي بندرت در موقع تولد ديده ميشود اگر چه رشد سريع در هفته هاي اول زندگي ميتواند تقاضاي فولات را در نوزاد افزايش دهد .در اين صورت فولات كمكي مخصوصاً براي نوزادان نارس با دوز 0.05-0.2 mg در روز تجويز ميشود.

اختلالات مادرزادي انتقال و متابوليسم فولات

اختلالات مادرزادي شامل:

  • اختلال ارثي جذب فولات اختلال سوء جذب فولات
  • كمبود آنزيم متيلن تتراهيدروفولات ردوكتاز
  • كمبود گلوتامات فرمي مينو ترانسفراز

علاوه بر  اختلالات بالا كه بندرت نقصهاي شديدي دارند تغييرات پلي مورفيسم در ژن MTHFR نقصهاي عصبي و بيماري عروقي را ايجاد ميكند.

اختلال ارثي جذب فولات

اين اختلال مادرزادي با آنمی مگالوبلاستیک – اسهال- زخمهاي دهاني- نارسايي رشد و زوال پيشرونده عصبي
مشخص می شود.

علل كمبود اسيد فوليك
دريافت ناكافي فقر – عدم آگاهي و پيروي از مد

روش پختن ( با جوشاندن 40% فولات از دست ميرود)

تغذيه با شيربز(داراي 6 ميكروگرم فولات در ليتر)

سوء تغذيه ( ماراسموس- كواشيوركور)

رژيم مخصوص فنيل كتونوريا يا بيماري
syrup urine disease Maple

نارس بودن

بعد از پيوند مغز استخوان ( غذاي استيريليزه با حرارت)

 

 

 

 

جذب ناقص

مادرزادي ( نقص مربوط به سوء جذب فولات )

اكتسابي

ايديوپاتيك استاتوره

تروپيكال اسپور

توتال يا پارشيال گاستروكتومي

ديورتيكول هاي متعدد در روده كوچك

رزكشن ژژنوم

التهاب ايليوم موضعي

بيماري ويپل

لنفوم روده

آنتي بيوتيك وسيع الطيف

داروهايي كه در جذب فوليك اسيد اختلال ايجاد ميكنند( دي فنيل هيدانتوئين(ديلانتين)-پريميدون- باربيتورات- OCP-سيكلوسپورين-متفورمين-اتانول- آمينواسيد خوراکی (گلسين-ميتونين) بعد از پيوندمغز استخوان- راديوتراپي داروها

 

 

نياز بيش از حد

رشد سريع ( نوزاد نارس- حاملگي)

آنمي هموليتيك مزمن- مخصوصاً خونسازي غير مؤثر
( تالاسمي ماژور)

آنمي ديس اريتروپويتيك

بيماريهاي بد خيم ( لنفوم- لوسمي)

متابوليسم بالا( عفونت – هيپرتيروئيدي)

بيماري پوستي منتشر( درماتيت هرپتي فرم- درماتيت اكسفولياتيو)

سيروز

بعد از پيوند مغز استخوان (بازسازی سلولهای اپتیلیال یا
نمونه گیری از مغز استخوان )

 

 

 

 

اختلالات متابوليسم اسید فولیک

افزايش دفع

مادرزادي

1-كمبود متيلن تتراهيدروفولات ردوكتاز (MTHFR )

2- كمبود گلوتامات فرميمینوترانسفراز

3-كمبود هوموسيتئين متيل ترانسفراز به علت بیماری cblE و cblG (N5 متیل تتراهیدروفولات )

4-كمبود دي هيدروفولات ردوكتاز(کمتر از حد مورد انتظار)

5-متيلن تتراهيدرولات سيكلوهيدرولاز

6- کمبود هموسیتئین متیل ترانسفراز ( متیل تتراهیدروفولات  اولیه )

اكتسابي

اختلال در مصرف فولات  a: آنتاگوئيست فولات
( داروهاي مهار كننده دي هيدروفولات مانند متوتركسات،پيرتيامين، تري متوپريم، پنتاميدين)b -كمبود ويتامين B12

c -الكليسم

d – بيماري كبدي ( حاد و مزمن)

– cداروهاي ديگر

( دياليز مزمن- كمبود B12 -بيماري كبدي- بيماري قلبي)

تصاوير باليني

شكل 5-7 مشكلات باليني بيماري سايكل سل و متناسب با سن نشان مي دهد.

هماتولوژي:

  • آنمي متوسط تا شديد از نوع نورموكروم نورموسيت
  • Sikle cell preparation . عوامل احيا كننده ( مانند سديم متابي سولفيت) مثبت است.
  • رتيكولوسيتوز
  • نوتروفيلي شايع است
  • پلاكت ها غالباً افزایش يافته اند.
  • اسمير خون نشان دهنده سيكل سل ها ، افزايش پلي كروماتوز، گلبولهاي قرمز هسته دار، تارگت سلها اجسام
    ( howell-Jolly احتمالاً نشانگر هيپواسیلفیسم است) ميباشد.
  • سرعت رسوب گلبولهاي قرمز (ESR) پايين ( سايكل سل ها قادر به تشكيل رولكس نيستند. ) است
  • در الكتروفورز هموگلوبين ، هموگلوبين S آهسته تر از هموگلوبين A حركت كرده و الگوی تشخيصي SS را تشكيل ميدهد.

کريزها:

  • کريزهاي انسداد عروقي (Vaso-occulosive) يا علامتدار
  • کريزهاي سكوستراسيون طحالي
  1. ناشايع اما احتمالي به سرعت كشنده است.
  2. بين 24-5 ماهگي اتفاق مي افتد.
  3. اسپلنومگالي در اثر وجود مقادير خون در طحال
  4. درد شكم ناگهاني همراه با تهوع و استفراغ
  5. سطح هموگلوبين ممكن است به سرعت افت كرده و متعاقب آن شوك هيپوولميك و مرگ
    ا تفاق مي افتد.
  • کريزهاي اريتروبلاستوپنيك ( آپلاستيك)
  1. توقف توليد گلبولهاي قرمز كه ممكن است 14-10 روز طول كشيده و همراه با كاهش قابل توجه سطح هموگلوبين
    (1 g/dl) باشد.
  2. تعداد رتيكولوسيت و گلبولهاي قرمز هسته دار در مغز استخوان به سرعت كاهش يافته و تعداد پلاكت ها و گلبولهاي سفيد بدون تغيير ميباشد.
  3. ميتواند در چندين عضو يك خانواده و در هر سني بروز كند.
  4. تقريباً‌هميشه با عفونت همراه است. ( شايعترين عامل پاروويروس B19 است كه پنجمین عامل بيماري در جمعيت نرمال است)
  5. غالباً خودبخود پس از حدود 10 روز پايان مي پذيرد ( بهبودي با رتيكولاسيتوز وجود گلبولهاي قرمز هسته دار در خون صورت ميپذيرد . شمارش رتيكولوسيت ممكن است به 60-50% برسد و هموگلوبين به سطح قبل از کريز ميرسد.)
  6. به تركيبات فولات براي پيشگيري در گسترش آنمی مگالوبلاستیک نياز است.
  • كريزهاي هيپرهموليتيك
  1. بسيار نادر است .ممكن است به دنبال مصرف داروهاي خاص يا عفونت هاي مادر رخ دهد كمبود G6PD يك عامل شناخته شده است .
  2. احساس ضعف كرده، رنگ پريده تر به نظر ميرسد ، پوست ايكتريك شده وممكن است دردشكم داشته باشد.
  3. در طي چندروز هماتوكريت تا حد 15 % يا كمتر افت كرده، تعداد رتيكولوسيت افزايش يافته و پس از چند روز مقادير هموليز اضافي به تدريج فروكش ميكند.

اختلال عملکرد ارگانهای دیگر

سيستم عصبي مركزي

انفاركتوس حاد مغزي ميتوانند منجر به استروك شود كه در حدود 7% بچه هاي مبتلا به SCD  اتفاق مي افتد.
بروز آن 7% در سال در طي 20 سال اول زندگي است كه بيشترين بروز آن در بچه هاي 10-5 سال ميباشد. شايعترين ضايعه زمينه اي تنگي شريان اينتراكرانيال با انسداد است كه غالباً در كاروتيد داخلي و شريانهاي مغزي قدامي و Proximal Middle cerebral اتفاق مي‏افتد.

آسيب مزمن به اندوتليوم عروق توسط سايكل سل ها منجر به تغييرات آنتیما به صورت پروليفراسيون فيبروبلاست ها و عضله صاف شده كه لومن باريك شده يا بطور كامل از بين ميرود. ( مسدود ميشود) Acute sickling ممكن است منجر به انفاركتوس مغزي شود كه به صورت زير تظاهر ميكند:

  • ناتوانايي هاي حركتي ( همي پارزي، اختلال در راه رفتن)
  • تشنج هاي فوكال یا مرکزی
  • نقايص در صحبت كردن
  • کاهش ضریب هوشی
  • آتروفي كورتيكال و ديلاتاسيون بطني در CT Scan

در بيماران درمان نشده ، ميزان مرگ و مير تقريباً‌20% بوده و حدود 70% بيماران در طی 3 سال بیمار عود می نماید.

بيماراني كه در ريسك بالاتري براي اولين استروك ميباشند شامل:

. بیماران دارای تعداد گلبولهاي سفيد بالا

. هماتوكريت مرزی پايين

تشخيص:

سي تي اسكن مغز كه ممكن است در شش ساعت اول انفاركتوس مثبت نباشد.

MRI در طي 4-2 ساعت در حدود 90% بيماران مثبت ميشود.

MRA در ارزيابي سريع بيمار با علائم جديد بسيار مفيد ميباشد.

داپلر ترانس كرانيال يك ارزيابي غير تهاجمي مغز در بچه هاي مبتلا به سيكل سل كه در ريسك بالاي استروك و بيماري بدون علامت مغز مي باشند.

درمان:

  • تعويض خون كه مقدار حملات Sickling را در پرده های مغزی كه پرفيوژن كمي دارند را محدود ميكند. فانكشن حرکتی بيماران به وضوح بهبود مي يابد. پس از تعويض اوليه يك برنامه تعويض نگهدارنده حداقل براي چهار سال  بايد وجود داشته باشد. يك برنامه منظم Hbs را كمتر از 20% و ميزان عود استروك را كمتر از 10% نگه ميدارد.
  • عوامل محرك هموگلوبين جنيني ( مانند هيدروكسي اوره) نيز ممكن است مانع از استروك بعدي شوند.
  • نيتريك اكسايد (NO ) كه يك گشاد كننده عروقي مغزي است. NO استنشاقي در بيماران SCD مبتلا به

سندرم حاد  Acute chest  باعث بهبود قابل توجه اكسيژناسيون ميشود.

  • پيوند مغز استخوان

سيستم قلبي عروقي:

يافته هاي غير طبيعي قلبي در اكثر بيماران وجود دارد و بطور اوليه نتيجه آنمي مزمن و افزايش برون ده قلبي جبران شده ميباشد.

1

3

1- كارديومگالي : در اكثر بيماران وجود دارد. هيپرتروفي بطن چپ در حدود  50% بيماران وجود دارد. كاهش انقباض پذيري بطن چپ د رSCD          بروز ميكند.

2- ديسفانكشن ميوكارد: وابسته و ناشی از  فيبروز و هموسيدروز است.

3- صداهاي قلبي:  سوفل متوسط و Wide splitting nv  صداي دوم قلب

  • ابنرماليتي ECG: تاكيگاردي سينوسي، هيپرتروفي بطن چپ، انحراف محدود به چپ، T اینورت و آريتمي سينوسي وجود دارد.
  • يافته هاي راديولوژيك: بزرگي همه جانبه قلب يا برجسته بودن سگمان شريان پولمونری.
  • يافته هاي اكو كارديوگرافي: ديلاتاسيون بطن چپ و راست ، افزايش حجم ضربه اي و حركت غير طبيعي سپتوم
  • افزایش فشار خون ريوي و Cor pulmonale كه غالباً در بيماران مسن رخ داده و با سندرمهاي Chest قبلي مرتبط ميباشد.

نقص هاي آنزيمي:

دو مسير عمده بيوشيميايي در RBCها وجود دارد; مسير بي هوازي امبدن Embren – m eyerhof ميرهوف (پتانسيل انرژي سلول) و مسیر هگزوز مونوفسفات (پتانسيل احياء سلول) شكل 3-7 واكنش هاي آنزيمي RBC را
نشان ميدهد.

نقص پيروات كنياز:

پيروات كنياز آنزيمي است كه در تبديل آنزيمي يكي مانده به آخر در مسير امبدن مير هوف عمل ميكند. اگر چه اين نقص نادر است، شايع ترين اختلال آنزيمي د رمسير امبدن مير هوف ميباشد.

ژنتیك:

  • اتوزومال مغلوب
  • در هموزيگوت ها هموليز مشخص ديده ميشود.
  • بيشتر در اروپاي شمالی ديده ميشود.
  • نقص پيروات كيناز ، گاهي ممكن است نشان دهنده توليد انواع غير طبيعي پيروات كيناز باشد.

پاتوژنز:

  • گليكوليز ناقص RBC با كاهش توليد آدنوزين تري فسفات (َATP )
  • RBC ها سخت وداراي اشكال غير طبيعي و از نظر فيزيكي و متابوليكي آسيب پذير هستند.

( رتيكولوسيت ها كمتر آسيب پذيرند چون توانايي توليد ATP توسط فسفريلاسيون اكسيداتيو را دارند)

 

هماتولوژي:

  • الگوهاي آنمي هموليتك غير اسفروستيك، ماكروسيت ها ، شكل هاي بيضوي، پلي كروماتوفيلي، آنيزوسيتوز، اکازیونال اسفروسيتوز، RBC ها با اسپكولهاي بيرون زده تقريباً شبيه آكانتوسيتوز يا پيكنوسيت ها.
  • كاهش فعالیت پيروات كيناز اريتروسيت تا 5-20% نرمال، افزايش 3-2 دي فسفوگليسرات ( 2-3 DP6) وديگر متابوليت هاي واسطه اي گليكوليتيك ( بخاطر افزايش 3-2 برابر DPG 3و2 شيفت به سمت راست p650  وجود دارد.)

زير نويس صفحه 153 بخاطر شيفت به راستp6 50  بيماران عدم تحمل ورزش به صورت خستگي با وجود درجاتي از آنمي را نشان نميدهند.

  • اتوهموليز كه بصورت مشخص افزايش يافته است، نشان دهنده تصحيح واضح با ATP است و نه با گلوگز.

 

تظاهر كلينيكي آنمی مگالوبلاستیک

  • شدت متنوع است و ميتواند باعث آنمي متوسط بتا همولتیک و یا شديد آنمي شدید ( نه توسط بقاء دارويي)
  • معمولاً‌ با زردي نوزادي همراه است.
  • اسپلنومگالي شايع است كه متغير ميباشد.
  • بصورت ديررس ممكن است سنگ صفراوي و هموسيدروز ناشي از ترانسفيوژن هاي متعدد و تغييرات استخواني ناشي از آنمي هموليتيك مزمن بروز كند.
  • كريزاريتروبلاستوپنيك بخاطر عفوت پاروويروس B19.

 

 

درمان:

  • مصرف اسيد فوليك موثر میباشد .
  • در صورت نياز ترانسفيوژن انجام شود .
  • اسپلنكتومي ( اگر نياز به ترانسفيوژن افزايش يافت لازم است) هموليز را متوقف نمي كند اما نياز به ترانسفيوژن را
    كم ميكند.

نقص هاي آنزيمي ديگر:

  • نقص هگزوكيناز كه انواع مختلفي دارد.
  • نقص گلوكز فسفات ايزومراز
  • نقص فسفو فروكتوكيناز كه انواع مختلفي دارد.
  • آلدولاز
  • نقص تريوز فسفات ايزومراز
  • نقص فسفو گلسيرات كنياز
  • نقص 2-3 DPG
  • نقص آدنوزين تري فسفات
  • نقص انولاز

اين نقص هاي آنزيمي تظاهرات زير را دارا هستند:

  • تظاهرات هموليز عمومی :
  1. همه بصورت اتوزومال مغلوب به ارث ميرسند بجز نقص فسفوگلسيرات كنياز كه وابسته به جنس است.
  2. آنمي هموليتيك غير اسفروسیتيك مزمن با شدت هاي مختلف
  3. شكنندگي اسموتيك و اتوهموليز نرمال يا افزايش يافته است.
  4. بهبود آنمي پس از اسپلنكتومي.
  5. با بررسي هاي خاص روي RBC تشخيص داده ميشوند.

2-تظاهرات غير هموليز:

  1. نقص فسفوفرودكيناز همراه با تيپ VIE بيماريهاي ذخيره گليكوژن و ميوپاتي است.
  2. نقص تريوزفسفات ايزومراز همراه با بيماريهاي پيشرونده ناتوان كننده عصبی – حرکتی ( نوروماسكولار) با انقباضات عمومی و عفونت هاي مكرر ( بعضي بيماران به خاطر اریست قلبي فوت مي كنند)
  3. نقص فسفوگلسيرات كنياز همراه با عقب افتادگي ذهني و اختلالات رفتاري.

نقص گلوكز 6 فسفات و هيدروژناز:

نقص G6PD كه اولين آنزيم در مسير پنتوز فسفات متابوليسم گلوكز است، انرژي احياء RBC را كاهش ميدهد و ممكن است به هموليز منجر شود و شدت آن وابسته به كميت G6PD و ماهيت فاکتور هموليزدهنده دارد.

( معمولاً يك واسطه اكسيداسيون و احياء)

ژنـتيـك:

  • وابسته به جنس مغلوب توسط ژني كه روي كرومزوم X است ( مشابه هموفيلي)
  • بيماري بطور كامل در مردان همي زيگوت Hemizygoms و زنان هموزيگوت Hemozygoms تظاهر
    مي‏يابد.
  • تظاهرIntermediate در زنان‏هتروزيگوت وجود دارد‏( بخاطر حذف تصادفي‏كرومزوم X ، مطابق با‏ فرضیه ‏ليون)
  • 3% جمعيت جهان مبتلا هستند . بيشتر در سياه پوستان و نواحي مديترانه اي شايع است.
  • از نظر ژنتيكي متغير است :

تايپ A+ : واريانت نرمال: در سياه پوستان پیدا می شود .

تايپ B+: شايع ترين واريانت نرمال را دارند .

تايپ A-: واريانت ژنتيكي مشخص در سياه پوستان همراه با نقايص آنزيمي دارند .

تايپ مديترانه اي: همراه با نقص هاي شديد در سفيد پوستان، در مردان همي زيگوت ،سلولهای قرمز ممكن است كمتر از 1% فعاليت آنزيم نرمال را نشان دهند.

تايپ Canton: در آسياي جنوب شرقي شايع است.

 

مطلب خواندنی درباره آنمی پرنیشیوز

ممکن است شما دوست داشته باشید بیشتر از نویسنده