معماری

تـرانــسلوکاسیـــون BCR/ABL و لـوکمــی

خون یک نوع بافت پیوندی ست که وظیفه آن رساندن اکسیژن و مواد غذایی به بدن و انتقال مواد زائد و دی اکسید کربن از سلول ها به بافت های دفعی و همچنین یکنواخت کردن میزان دمای بدن است. خون از دو قسمت پلاسما و سلول های خونی ساخته شده است. سلول های خونی به انواع لکوسیت ها (سلول های سفید خونی)، اریتروسیت ها (سلول های قرمز خونی) و کندروسیت ها (پلاکت ها) تقسیم بندی می شود.
سرطان سلول های سفید خونی (لکوسیت ها) را لوکمی می نامند و بسته به اینکه کدام رده از لکوسیت ها را درگیر کرده باشد؛ به دو زیر گروه لمفوئیدی و میلوئیدی تقسیم بندی شده و بسته به اینکه مزمن باشد یا حاد به زیرگروه های کوچکتری تقسیم بندی می شود.
بالغ بر ۸۰ درصد لوکمی ها بر اثر پدیده ترانسلوکاسیون کروموزومی رخ می دهند. یکی از ترانسلوکاسیون هایی که سهم زیادی را در ایجاد سرطان های خونی دارد ترانسلوکاسیون بین دو کروموزوم ۹ و ۲۲ در ناحیه ژن های bcr و abl می باشد. ترانسلوکاسیونbcr-ablدر ناحیه بازوی بزرگ کروموزوم ۹ و بازوی بزرگ کروموزوم ۲۲ ایجاد می شود. چون در طی این ترانسلوکاسیون حجم زیادی از بازوی بلند کروموزوم ۲۲ به کروموزوم ۹ منتقل می شود و در عوض حجم کوچکی از کروموزوم ۹ به کروموزوم ۲۲ منتقل می شود بنابراین کروموزوم ۲۲ خیلی کوچک ایجاد می شود که کروموزوم فیلادلفیا نامیده می شود . کروموزوم فیلادلفیا در ۹۵ درصد لوکمی میلوئیدی مزمن (CML) و ۲۵ درصد لوکمی لمفوئیدی حاد (ALL) دیده می شود. بسته به اینکه نقطه شکست در کجای ژن bcr و ژن abl اتفاق بیافتد انواع حالات مختلف برای ایجاد فیوژن bcr-abl ایجاد می شود. غالب شکست های ژن abl در اینترون شماره یک آن ایجاد می شود. اما در مورد ژن bcr شکست ها اکثرا در اینترون ۱، ۱۲ و ۱۳ ایجاد می شوند. نتیجه این شکست ها و اتصالات (ترانسلوکاسیون دوطرفه) ایجاد فیوژن های مختلف می باشد. چون ناحیه شکست در ژن abl ثابت است، ناحیه شکست در ژن bcr تعیین کننده اندازه ژن و در نهایت اندازه پروتئین BCR-ABL می باشد. اگر ناحیه شکست در اینترون ۱ ژن bcr رخ دهد کوچکترین پروتئین BCR-ABL ایجاد می شود که به نوع مینور (یا پروتئین ۱۹۰ کیلو دالتون (P 190)) معروف است. اگر ناحیه شکست ژن bcr در اینترون ۱۲ یا ۱۳ ایجاد شود نوع ماژور (یا پروتئین ۲۱۰ کیلو دالتون (P 210)) ایجاد می شود؛ از دیگر فیوژن BCR/ABL که از درصد بسیار اندکی برخوردار است P 230 می باشد
پروتئین ABL یک پروتئین تیروزین کیناز بوده و در فرایندهایی از قبیل تمایز، تقسیم سلولی، تمایز سلولی، چسبندگی سلولی و پاسخ به استرس نقش دارد و به طور کلی نقش کلیدی در انتقال پیام خارج سلولی و داخل سلولی، انجام چرخه سلولی و آپوپتوز بازی می کند.
درحالیکه پروتئین BCR یک تیروزین کیناز می باشد که سبب فعال شدن فاکتورهای رونویسی از قبیل NF-kB می گردد. کایمرBCR-ABL از سه طریق باعث ایجاد سرطان می شود. ۱) تغییر ویژگی های چسبندگی سلولی؛ ۲) فعال کردن آبشارهای میتوژینک (از قبیل مسیر MAP–کیناز، مسیر Ras-کیناز، مسیر JAK-STAT، مسیر PI 3 کیناز و مسیر Myc)؛ و ۳) مهار آپپتوز. این مکانیسم ها در نهایت سبب پیشبرد چرخه سلولی بدون توجه به فاکتورهای کنترل چرخه در سلول های پیش ساز خونی می شوند و از طرف دیگر آپپتوز را مهار کرده که در نهایت سرطان خون از نوع CML یا ALL را ایجاد می کند.

پاسخ دهید