معماری

فاکتورهای انعقادی

فاکتورهای انعقادی

جلوگيري از خونريزي پس از جراحت و كمك به بهبودي بدن، بستگي به انعقاد خون دارد. انعقاد طبيعي خون باعث محدود شدن كبودي بعد از جراحت شده و سبب توقف خونريزي به داخل ماهيچه‌ها و مفاصل كه مي‌تواند به دنبال جراحت‌هاي جزئي در اثر فعاليت‌هاي روزانه زندگي بوجود آيد، مي‌گردد. انعقاد طبيعي خون بستگي به فعل و انفعالات مواد داخل خون دارد. برخي از اين‌ها، فاكتورهاي انعقادي ناميده مي‌شوند. اگر يكي از اين فاكتورهاي انعقادي به ميزان كافي موجود نباشد ممكن است موجب خونريزي‌هاي طولاني شود. يك شخص مبتلا به هموفيلي داراي فاكتور انعقادي كمتر از حد طبيعي مي‌باشد.

پيدايش لخته خون، مركب از فيبرين، پلاكت‌ها و گلبول‌هاي قرمز حاصل ميان كنش بيش از 20 گليكوپروتئين است. هر دو مسير انعقادي در جهت ايجاد لخته خون فعال مي‌شوند و فاكتور VIII يك كوفاكتور غيرآنزيمي حياتي و مهم در اين مراحل پي در پي انعقاد است. كمبود فاكتورهاي ديگر مثل فاكتور VII، IX، X، II و كوفاكتور V نيز مي‌تواند عامل خونريزي باشد. با اين وجود به غير از كمبود فاكتورهای VIII و IX ساير اين خونريزي‌ها از نظر باليني از اهميت كمتري برخوردارند، لذا از نظر توليد صنعتي نيز توليد اين فاكتورها اهميت كمتري دارد.

بیشتر اختلالات ارثی انعقادی ناشی ازكمبود یک فاکتور انعقادی منفرد مي‌باشد، كه شايع‌ترين آن‌ها كمبود‌هاي فاکتور VIII(هموفیلی A)، فاكتور فون‌ويلبراند VWF و فاکتورIX (هموفیلیB ) است.

يك فرد مبتلا به هموفيلي نسبت به يك فرد عادي خونريزي سريع‌تري ندارد اما مدت آن طولاني‌تر است. هموفيلي اغلب منحصراً روي مردان اثر مي‌گذارد و در همه جوامع يافت مي‌شود. هموفيلي معمولاً بوسيله بانوانی كه خودشان مشكل خونريزي ندارند، منتقل مي‌گردد. البته در حدود يك سوم افراد مبتلا به هموفيلي هيچ سابقه فاميلي از اختلال را ندارند.

هموفيلي A نوعي بيماري خونريزي‌دهنده مادرزادي است كه حدوداً در 7 الي 10 مورد از هر 100 هزار مواليد ذكور مشاهده مي‌گردد يا به عبارتي ديگر 3 تا 5 مورد در هر 100 هزار نفر از كل جمعيت ظاهر مي‌شود. اين بيماري نيز مانند هموفيلي B از الگوي توارثي مغلوب و وابسته به جنس تبعيت مي‌نمايد. به همين دليل بيماري در مردان ظاهر می‌شود و زنان مي‌توانند ناقل ژن معيوب باشند.

با شناخت ژن مربوط به VIII:C مشخص شده است كه ميزان (وقوع) جهش در اين ژن بالا بوده بطوري كه 20 درصد از موارد بيماري مادرزادي بصورت جهش‌هاي “نو” (de novo) رخ مي‌دهد و اين پديده عامل اصلي ثابت ماندن تعداد (موارد) بيماري علي‌رغم مرگ‌ومير اين بيماران بعلت بيماري ايدز و خونريزي‌هاي شديد مي‌باشد. در اكثر بيماران مبتلا به نوع شديد بيماري ميزان فاكتور VIII كمتر از 1 درصد بوده و سابقه همآرتروز و هماتوم و همچنين استعداد خونريز‌ي‌هاي مغزي و شدت خونريزي بر اثر ضربه‌هاي خفيف گزارش شده است.

در مواردي نادر كمبود فاكتور VIII انعقادي بصورت اكتسابي ديده می‌شود كه در واقع ناشي از اختلال در سيستم ايمني است. اين حالت كه علت آن ظهور اتوآنتي‌بادي‌ها در گردش خون مي‌باشد در بیماری‌هایي نظير لوپوس، آرتريت رومائيد، حاملگي و درمان با متيل‌دوپا يا پني‌سيلين مشاهده شده است.

دسترسي به فاكتورهاي انعقادي خالص و تغليظ شده كه از اواسط سال‌هاي 1950 به بازار عرضه شده و به تدريج در سال‌هاي اخير به صورت خالص‌تر و مؤثرتر تهيه گشته، به طور محسوسي درمان هموفيلي، آرتريت‌هاي وابسته به آن و در نهايت روند بيماري را بهبود بخشيده است. مقدار فاكتور VIII تزريقي كاملاً وابسته به شدت بيماري و ميزان خونريزي است ولي هدف اصلي، رسيدن به ميزان 30% الي 50% فاكتور هشت در گردش خون مي‌باشد كه به صورت تزريق فاكتور هشت، يك يا دوبار در روز انجام مي‌گيرد به نحوي كه مقدار فاكتور VIII را به 25-15 درصد در هر بار تزريق افزايش دهد. هزينه‌ فاكتور‌هاي انعقادي به تنهايي 50 تا 80 درصد كل هزينه درماني هموفيلي را تشكيل مي‌دهد.

 

شدت هموفيلي

هموفيلي از لحاظ شدت متفاوت است و اين تفاوت بستگي به مقدار فاكتور انعقادي موجود در خون دارد. همه افراد مبتلا در يك خانواده خاص، داراي يك ميزان فاكتور انعقادي هستند. در هموفيلي حاد، سطح FVIII ياFIX كمتر از 1% است. خونريزي داخل مفاصل، ماهيچه‌ها و ساير بافت‌ها با كوچكترين يا حتي بدون هيچ جراحتي (خونريزي خود بخودي) و نيز با جراحي يا كشيدن دندان، مي‌تواند رخ دهد. در هموفيلي متوسط، سطح فاكتور FVIII يا FIX بين 1% تا 5% مي‌باشد. خونريزي بدنبال جراحت‌هاي كوچك و اعمال جراحي و كشيدن دندان رخ مي‌دهد. در هموفيلي خفيف، سطوح فاكتورVIII يا فاكتور IX بين 6-50 % است.خونريزي معمولاً فقط با جراحت‌هاي بزرگ، اعمال جراحي و كشيدن دندان مرتبط است. تشخيص تا زمان بزرگسالي امكان ندارد، مگر هنگامي كه خونريزي شديد غيرقابل توضيح بدنبال يكي از اين وقايع رخ دهد.

 

وراثت هموفيلي

هموفیلی یک اختلال ارثی انعقاد خون است. ﮊني كه كه كنترل كننده توليد فاكتورهاي انعقادي 8 و 9 مي‌باشد روي كروموزوم X حمل مي‌شود. در هر بارداري كه يك بانو حامل ﮊن هموفيلي باشد، احتمال 1 به 2 وجود دارد كه ﮊن هموفيلي انتقال پيدا كند و زماني كه اتفاق رخ دهد فرزند پسر هموفيل و فرزند دختر حامل ژن هموفيلي خواهد بود.

  • هر پسر 50% شانس ابتلا به هموفيلي دارد.
  • هر دختر 50% شانس ناقل بودن دارد.

اگر پدر هموفيل باشد همه دختران او ناقل خواهند بود و هيچ‌يك از پسرها هموفيل نخواهند بود.

  • همه پسرها سالم خواهند بود.
  • همه دخترها ناقل خواهند بود.

اگر مردي كه هموفيل است با بانویی كه ناقل است ازدواج كند احتمال اين كه دختري هموفيل داشته باشد وجود دارد.

 

مديريت هموفيلي

هموفيلي يك عارضه براي تمام طول عمر محسوب مي‌شود كه در حال حاضر هيچ درماني براي آن وجود ندارد. هرچند با پيشرفت فراگير مراقبت و تمهيداتي كه در زمينه تهيه فاكتورهاي انعقادي صورت گرفته، حتي براي افراد مبتلا به هموقيلي حاد اين امكان وجود دارد كه خونريزي را كنترل كرده و يك زندگي نسبتاً طبيعي داشته باشند. براي خونريزي‌هاي داخل مفاصل و ماهيچه‌ها و براي همه نوع جراحي از جمله ختنه و كشيدن دندان، نياز به درمان است. همچنين ممكن است براي خونريزي‌هاي داخلي ساير بافت‌ها و بعد از تصادف‌ها و جراحي‌ها هم درمان لازم باشد.

مديريت هموفيلي نيازمند توجه ويژه از طرف مراكز سلامت ملي است. داروهاي ضدهموفيلي گران بوده و بسته به شدت و نوع رژيم درماني متفاوت می‌باشد. ابتلا توأم به عفونت‌هاي HIV، HCV با افزايش مرگ‌و‌مير و بالا رفتن مصرف فاكتورهاي انعقادي در بيماران هموفيل همراه است.

در حال حاضر دو روند اصلي براي درمان جايگزيني در بيماران هموفيل وجود دارد؛ در روش درماني “هنگام نياز On Demand” فاكتورهاي انعقادي براي توقف خونريزي در هنگام نياز مورد استفاده قرار مي‌گيرند. اما در روش درماني “درمان پيشگيري‌ كننده Prophylactic”، تجويز منظم فاكتورهاي انعقادي براي پيشگيري از وقوع خونريزي صورت مي‌گيرد. درمان پيشگيري كننده گران‌تر از درمان هنگام نياز است، اما بايد توجه داشت در نوع دوم درمان، خونريزي قبل از اينكه درماني صورت بگيرد رخ دهد.

 

جايگزيني فاكتور

هموفيلي بوسيله جايگزين كردن فاكتور ناقص انعقادي خون با محصولي كه از پلاسماي اهداكننده انساني و يا به صورت مصنوعي توسط مهندسي ژنتيك بدست آمده است، درمان مي‌شود. درمان بايد بلافاصله پس از شروع خونريزي انجام شود. درد، اغلب پس از چند دقيقه تسكين مي‌يابد. در بعضي موقعيت‌ها ممكن است نياز به دوز‌هاي مجدد باشد، مثلاً اگر درد و تورم مفصل يا عضله ادامه پيدا كند و يا در زخم‌هاي دهان كه خونريزي اغلب به مدت چند ساعت متوقف شده و سپس دوباره شروع مي‌شود، وقتي كه بخيه وجود دارد، يا پس از جراحت سر، نياز به دوزهاي مجدد است.

برنامه‌هاي تزريق خانگي بصورت گسترده در بسياري از كشورها استفاده مي‌شود. در اين برنامه‌ها که تحت نظارت متخصصين و پرستاران بيمارستان‌ها است، به والدين يا بيماران آموزش داده مي‌شود تا فرآورده‌هاي خوني را خودشان تزريق كنند. اين عمل، درمان زودهنگام را تضمين كرده و به بيمار و خانواده استقلال مي‌دهد. اين كار همچنين باعث كاهش رفت‌و‌آمد بيمار به بيمارستان و در نتيجه كاهش بار مالي، احساسي و اجتماعي شخص مبتلا به هموفيلي، خانواده او و جامعه مي‌شود.

فراهم‌سازي درمان سالم و مؤثر براي اختلالات انعقادي، يكي از اصلي‌ترين فعاليت‌هاي شركت پالایش کننده پلاسما مي‌باشد.

مهم‌ترين داروهاي انعقادی مشتق از پلاسما در سرتاسر دنيا، فاكتور هشت انعقادي (FVIII)، فاكتور نه انعقادي (FIX)، فاكتور فون‌ويلبراند، فيبرينوژن، چسب فيبرين (حاوي كنسانتره‌هاي ترومبين خالص و غني از فيبرينوژن)، كنسانتره كمپلكس پروترومبين (PCC: مخلوط فاكتورهاي انعقادي وابسته به ويتامين K شامل فاكتورهاي انعقادي IX، II، X، پروتئين C، پروتئين S و گاهي اوقات فاكتور VII)، فاكتور XIII، كنسانتره فاكتور XI و كنسانتره‌هاي اختصاصي سرشار از فاكتور VII كه حاوي مقادير كاهش يافته از ساير فاكتورهاي انعقادي وابسته به ويتامين K هستند، مي‌باشند. كنسانتره‌هاي ترومبين انساني تهيه شده توسط فعال كردن كنسانتره كمپلكس پروترومبين (PCC)، در بازار قابل دسترس بوده و به عنوان جزئي از چسب فيبريني مورد استفاده قرار مي‌گيرد.

تشخيص کمبود اختصاصی يک فاکتور معين بهترين راه است که اجازه انتخاب مناسب‌ترين محصول را به جای استفاده از کرايوپرسي‌پيتيت يا کنسانتره فاکتور VIII می‌دهد.

 

گرايش‌های آينده

پيشگيری و درمان در منزل برای بيماران يکی از گرایش‌های عمده است، استفاده پيشگيرانه از محصولات پلاسمایی در درمان با فاکتور VIII، فاکتور IX، کنسانتره فاکتور فون‌ویلبراند و ايمونوگلوبولين زيرجلدي، در حال افزايش است. درمان در منزل با اين محصولات بيماران را قادر می‌سازد که مستقل‌تر باشند و بهبود کيفيت زندگی در حال افزايش خواهد بود. مطالعات نشان داده‌اند که درمان در منزل اثر مثبت‌تري نسبت به بستری در بيمارستان دارد، غيبت كمتر در مدرسه و محل کار، و ناتواني كمتر از فواید درمان در منزل است. استفاده از محصولات جديد و مفيد فاکتورهای انعقادی پيشرفته و مطالعات انجام شده بر روی افزايش زمان اقامت مولکول در بدن بيمار، بيمار را به کاهش تعداد تزريقات در هفته قادر ساخته که چالش عمده افزايش نيمه عمر فاکتور VIII در گردش خون است.این مسئله، تعداد تزريقات يک فرد مبتلا به هموفيلی را از سه به دو و يا حتی يک بار در هفته كاهش داده است. يک روش، تغيير پروتئين فاکتور VIIIدر محل‌های اتصال آن به گيرنده‌های سلولی است که معمولاً به حذف فاکتور VIII از گردش منجر مي‌شود. مطالعاتی در حال انجام است که در آن گيرنده‌های درگير در اين فرآيند و از جمله بهبود مولکول فاکتور VIII بايد طراحی شود. يکی ديگر از استراتژی‌ها در استفاده از فن‌آوری ليپوزوم PEGylatedبرای به دست آوردن بقای طولانی مدت براي پروتئين فاکتور VIII مي‌باشد. آزمایش‌های بالينی در حال انجام است و در صورت موفقيت، نویدی برای بيماران و خانواده‌هايشان است كه عمر بیماران طولاني‌تر خواهد شد.

يکی ديگر از حوزه‌های پژوهش، دستيابی به فعاليت‌های بيشتر پروتئين فاکتور VIIIاست. قوی‌تر شدن پروتئين فاکتور VIII ممکن است منجر به استفاده در يک دوز درمانی پايين‌تر بشود و به اين ترتيب ممکن است در هزينه صرفه‌جويی گردد.

 

تخلیص

اگر ميزان فعاليت‌ اختصاصي فاكتور هشت در پلاسما يك واحد باشد، اين فعاليت در كرايو 30 واحد خواهد بود. با وجود آن كه مصرف پلاسما يا كرايوي ليوفيليزه با كيفيت مناسب به هنگام خونريزي‌هاي حاد مي‌تواند ميزان فاكتور هشت را به اندازه‌اي افزايش دهد كه خونريزي شديد يا خونريزي در هنگام اعمال جراحي را مهار نمايد، ولي اين عمل به هيچ‌ وجه از نظر درماني كافي نخواهد بود، به همين دليل در كشورهاي پيشرفته اين فرآورده‌ها علی‌رغم هزينه ناچيزشان با توليدات صنعتي جديد كه با استفاده از روش‌هاي ويروس‌زدايي از ايمني بيشتري نيز برخوردارند كاملاً جايگزين شده‌اند. اين مشتقات ممكن است داراي درجه خلوص متوسط يا بالا باشند كه ميزان خلوص آن‌ها از 10 تا 50 واحد در هر ميلي‌گرم پروتئين در مورد داروهاي با درجه خلوص بالا متغير است. داروهاي با درجه خلوص بالا را با استفاده از روش‌هاي كروماتوگرافي تعويض يوني تهيه مي‌نمايند كه در آن قسمت آنتي‌ژنيك فاكتور هشت و فاكتور فون‌ويلبراند بصورت يك مجموعه خالص مي‌گردند. در روش‌هايي كه از آنتي‌بادي‌هاي منوكلونال براي خالص‌سازي روي ستون‌هاي كروماتوگرافي ميل تركيبي استفاده می‌شود فعاليت فاكتور هشت به ميزان 2000 واحد در هر ميلي‌گرم پروتئين افزايش مي‌يابد.

به نظر مي‌رسد كه فاكتور هشت نوتركيب كه در رده‌هاي سلولي مختلف با روش‌هاي بيوتكنولوژي توليد می‌شود بسياري از مسائل مربوط به فرآورده‌هاي پلاسما را حل كند. اين نوع محصولات منبع فراوان و نامحدودي جهت توليد فاكتور خالص است كه خطر انتقال آلودگي‌هاي ويروسي را نيز به همراه ندارد، در حالي كه در مورد فرآورده‌هاي پلاسما خطر آلودگي احتمالي يك اهداكننده از ميان 25000 پلاسماي اهدايي جهت توليد ممكن است وجود داشته باشد. مطالعات باليني وسيعي بر روي اين محصولات انجام گرفته است كه نتايج آن نشانگر مؤثر بودن و داشتن نيمه عمر طبيعي در بدن بيماران مي‌باشد.

تنها مشكل اين داروهاي نوتركيب جديد در مقايسه با توليدات پلاسمايي احتمال بيشتر ظهور آنتي‌بادي‌هاي عليه فاكتور VIII توسط آن‌ها است. چنين محصولات بيوتكنولوژي هنوز هزينه بسيار بالائي را دربر دارند. علی‌رغم آن كه به نظر مي‌رسد در كشورهاي پيشرفته جهان اين نوع محصولات بازار اصلي را به خود اختصاص دهند بايد به خاطر داشت كه سلامت داروهاي حاصل از پلاسما كه امروزه با روش‌هاي ويروس‌زدايي متعدد احتمال آلودگي در آن‌ها بسيار كاهش يافته، سياست‌گذاران را حتي در پيشرفته‌ترين كشورها متوجه اين امر مي‌نمايد كه دسترسي كافي به داروي مناسب نبايد تحت الشعاع هزينه‌هاي بي‌رويه فن‌آوري بسيار پيشرفته‌اي قرار گيرد كه صرفه اقتصادي آن‌ها هنوز به اثبات نرسيده است.

افزايش مصرف ناشي از كاربرد روش‌هاي جديد درمان و پيشگيري براي بيماران هموفيل فاكتور هشت را به صورت محصولي مهم و كليدي در مراكز پالايش پلاسما در كشورهاي پيشرفته تبديل نموده است. اين مسايل ميزان نياز به پلاسماي اوليه را جهت پالايش پلاسما به مراتب افزايش داده به طوري كه امروزه براي تهيه فاكتور VIII لازم تقريباً 20 ميليون ليتر پلاسما در سال موردنياز است. اين مقدار پلاسما به مراتب بيشتر از نياز جهاني به پلاسما براي توليد آلبومين، فاكتور IX و ايمونوگلوبولين است.

در كليه روش‌هاي رايج توليد فاكتور VIII بدون در نظر گرفتن درجه خلوص نهايي آن، از رسوب كرايو (cryoprecipitate) بعنوان اولين مرحله توليد استفاده می‌شود. رسوب كرايو از ذوب كردن پلاسماي منجمد در درجه حرارت كنترل شده بدست مي‌آيد. كليه پالايشگاه‌هاي صنعتي پلاسما، رسوب كرايو را بصورت انبوه (bulk) از صدها يا هزاران ليتر پلاسما تهيه مي‌كنند. قبل از بازكردن كيسه‌هاي پلاسما آن‌ها را در دماي ٠ تا 4 درجه سانتی‌گراد قرار مي‌دهند تا دماي آن‌ها به حدود 7- درجه سانتی‌گراد برسد و پلاسما از جداره كيسه جدا شود که اين عمل، بازكردن كيسه‌ها را در مرحله بعد تسهيل مي‌نمايد. در روش‌هاي ديگر كيسه‌ها را براي چند ثانيه در ازت مايع قرار مي‌دهند. پس از جدا كردن كيسه‌ها، پلاسماي منجمد در تانك‌هاي استيل پوشش‌دار در حرارت 5/1 تا 5/3 درجه سانتی‌گراد ذوب می‌شود.

مقدار متوسط بازيافت رسوب كرايو از هر ليتر پلاسما معادل6 تا 10 گرم است. رسوب حاوی کرایو شامل تعدادي پروتئين‌هاي انعقادي، از جمله فاكتور انعقادي 8 مي‌باشد. اين پروتئين اولين محصول بدست آمده از پالايش پلاسما است. رسوب كرايو را مي‌توان در 30- درجه سانتی‌گراد به صورت منجمد نگهداری كرد و يا بلافاصله در مسير فرآيند توليد فاكتور هشت قرار داد. در بخش بالايي رسوب حاوی کرایو، مقدار معيني از پلاسمای فاقد کرایو باقي مي‌ماند كه از آن فاكتور IX انعقادي و كمپلكس پروترومبين به دست مي‌آيد.

انجام روندهاي كاري بر روي خون قبل از جداسازي اجزاء، سيكل انجماد و نگهداری پلاسما، به ويژه در حفظ نگهداری زنجيره سرد، مي‌تواند بر روي بازيابي پروتئين ناپايدار به ويژه فاكتور VIII مؤثر باشد.

بازيافت فاكتور هشت بستگي زيادي به كيفيت پلاسماي اوليه و همچنين روش‌هاي ويروس‌زدايي بكار رفته دارد. امروزه با روش‌هاي متداول مي‌توان بطور ميانگين مقدار 130 تا 200 واحد بين‌المللي فاكتور هشت را از هر ليتر پلاسما تخليص نمود. واحد بين‌المللی به عنوان فعاليت فيزيولوژيكي موجود در يک ميلی‌ليتر پلاسما تعريف می‌شود. عواملی که فعاليت فاکتور VIII را کاهش می‌دهند عبارتند از: روند رسوب در سرما (30% کاهش)، تخليص به روش کروماتوگرافی (20% الی 30% کاهش) و غيرفعال‌سازی ويروسی به روش حرارتی (15% الی30% کاهش).

لازم به یادآوری است که ميزان بازدهي کمپلکس پروترومبین/ PCC از هر ليتر پلاسما در حدود 300 تا 500 واحد بين‌المللي است (برحسب فعاليت فاكتور IX موجود در آن ذكر مي‌گردد) كه در مورد فاكتور IX خالص200 تا 350 واحد بين‌المللي در هر ليتر پلاسما مي‌باشد.

 

مراحل تولید

  • مرحله جذب (adsorption)، مثلاً به هيدروكسيد آلومينيوم يا رسوب‌گيري (مثلاً به PEG درحرارت 10 تا 15 درجه سانتی‌گراد) به منظور جداسازي فاكتورهاي انعقادي وابسته به ويتامين K كه در رسوب كرايو ممكن است محبوس شده باشند.
  • مرحله ويروس‌زدايي (مثل استفاده از S/D يا پاستوريزاسيون)
  • يك مرحله كروماتوگرافي با استفاده از كروماتوگرافي براساس تعويض يون، اندازه ملكولي يا استفاده از ميل تركيبي (ايمونوافينيتي) با استفاده از آنتي‌بادي‌هاي ضدفاكتور VIII و آنتي‌بادي ضد VWF و سپس كروماتوگرافي تعويض يون به منظور جداسازي پروتئين‌هاي ناخالصي كه درسرما رسوب مي‌كنند (مانند فيبرينوژن ، فيبرونكتين و…..) و در نتيجه تهيه فاكتور VIII خالص‌تر
  • طي مراحل فرمولاسيون
  • فيلتراسيون استريل با فيلترهاي 0.22 mm
  • تقسيم در شيشه‌هاي مناسب
  • ليوفيليزاسيون

كمتر از يك قرن پيش متوسط طول عمر قابل انتظار براي يك بيمار هموفيلي 10 سال بود. به عنوان نتيجه‌ي حاصل از توانائي‌هاي جديد در توليد فاكتور انعقادي 8 و در دسترس بودن آن، در حال حاضر عمر متوسط و اميد به زندگي در بين مبتلايان به هموفيلي بويژه در جوانان حالت طبیعی داشته و اين افراد مي‌توانند به زندگي معمولي خود ادامه دهند.

علي‌اصغر صفري فرد

كارشناس ارشد خون‌شناسي و بانك خون، کارشناس عالی سازمان انتقال خون ایران

مدرس اصول بهینه تولید(GMP) و عملیات خوب آزمایشگاهی (GLP)

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی

پاسخ دهید