معماری

کمبود فاکتور ده انعقادی

فاکتور X برای اولین بار در سال ۱۹۵۶ توسط Telfer و همکاران در بیماری که فاقد هرگونه کمبود فاکتور انعقادی شناخته شده در آن زمان بود شناسایی شد. پس‌ازآن، در سال ۱۹۵۷ توسط Hougie و همکاران در یک مرد ۳۶ ساله با پارامترهای انعقادی غیرطبیعی به‌عنوان فاکتور استوارت_ پروئر شناخته شد. درنهایت در سال ۱۹۵۹، کمیته بین‌المللی نام‌گذاری فاکتور انعقادی نام استوارت_ پروئر را به فاکتور X تغییر نام داد. اولین مورد در سال ۱۹۶۲ با آمیلوئیدوز اولیه مرتبط با فاکتور X گزارش ‌شده است. فاکتور X پروآنزیم سرین‌پروتئاز وابسته به ویتامین K می‌باشد که نقش محوری در آبشار انعقادی بازی می‌کند و می‌تواند از طریق مسیر داخلی (تماس فعال) یا مسیر خارجی (فاکتور بافتی) آبشار انعقادی فعال شود.

ژن فاکتور X

فاکتور X توسط ژن FX (F10) واقع در کروموزوم 34q13، در ۸ اگزون و تقریباً به طول Kb25 سازمان‌دهی شده است. ژن‌های پروتئین‌های وابسته به ویتامین K همولوگ هستند که نشان می‌دهد این ژن‌ها از یک ژن اجدادی مشترک تکامل یافته‌اند. هر یک از اگزون‌ها دومین خاصی از فاکتور X را کد می‌کنند، شامل اگزون ۱ کدکننده پپتید سیگنال، اگزون ۲ کدکننده پروپپتید و دومین گاماکربوکسی‌گلوتامیک اسید، اگزون ۳ کدکننده توده اسیدآمینه آروماتیک دومین، اگزون ۴ و ۵ رمزگذاری ۲ دومین مشابه فاکتور رشد اپیدرمی (EGF)، اگزون ۶ کدکننده پپتید فعال‌سازی و اگزون ۷ و ۸ کدکننده دومین کاتالیتیک همراه با مجموعه سه کاتالیتیک هیستیدین ۲۳۶، آسپارتیک اسید ۲۲۸ و سرین ۳۷۹ می‌باشد.

ساختار پروتئینی

فاکتور X به‌صورت فرم پیش‌ساز تک زنجیره ۷۴ کیلو دالتونی در کبد ساخته می‌شود که متشکل از توالی رهبر pre-pro، یک زنجیره سبک، یک پپتید متصل‌کننده و یک زنجیره سنگین است. این پروتئین تک زنجیره‌ای متعهد به برخی تغییرات پس از ترجمه می‌شود ازجمله برش پیش پپتید سیگنال توسط سیگنال پپتیداز، پس‌ازآن گاماکربوکسیلاسیون باقی‌مانده‌های گلوتامیک اسید در بخش N-ترمینال پروتئین توسط ویتامین K، بتاهیدروکسیلاسیون آسپارتیک اسید ۶۳ در اولین دومین EGF مانند و N-گلیکوزیلاسیون نزدیک ناحیه پپتید فعال‌سازی قبل از ورود به گردش خون.

در مرحله آخر، با مکانیسم ناشناخته موردبحث برای شناخت تری‌پپتید پایه آرژنین ۱۴۰- لیزین ۱۴۱- آرژنین ۱۴۲ در مرکز مولکول، فاکتور X به زنجیره سبک و سنگین شکسته می‌شود. در فرم بالغ فاکتور X زنجیره سبک (۱۷ کیلو دالتون) و سنگین (۴۵ کیلو دالتون) توسط یک باند دی‌سولفید به هم متصل هستند و برای عملکرد فاکتور X موردنیاز هستند. زنجیره سبک از سه دومین شامل یک دومین گاماکربوکسی‌گلوتامیک‌اسید (GLA) و ۲ دومین مشابه فاکتور رشد اپیدرمی (EGF): EGF1 (آسپارتیک اسید ۴۶- فنیل آلانین ۸۴) و EGF2 (ترئونین ۸۵- گلیسین ۱۲۸) تشکیل شده است. زنجیره سنگین شامل دومین سرین پروتئاز (SP) کاتالیتیک (باقی‌مانده‌های ایزولوسین ۱۹۵- لیزین ۴۴۸) می‌باشد که دارای مجموعه سه کاتالیتیک است.

فعال شدن فاکتور X

فاکتور X توسط فاکتور IXa، کلسیم، فسفولیپید، فاکتور VIIIa و یا توسط فاکتور VIIa همراه با کلسیم و فاکتور بافتی می‌تواند به فاکتور Xa فعال تبدیل شود. فعال شدن فاکتور X در هر دو مسیر خارجی یا داخلی ناشی از هیدرولیز باند آرژنین۵۲- ایزولوسین ۵۳ در زنجیره سنگین و درنتیجه آزاد شدن باقی‌مانده ۵۲ پپتید فعال‌سازی است. فاکتور X می‌تواند توسط مکانیسم‌های فرعی از قبیل اتصال به CD11b/CD18 (MAC-1) سلول‌های مونوسیت و متعاقباً شکستن فاکتور X به‌وسیله کاتپسین G پروتئیناز فعال شود. فاکتور Xa وابسته به فاکتور Va، کلسیم و فسفولیپید، پروترومبین را به ترومبین تبدیل می‌کند و این فرایند ۲۸۰۰۰۰ برابر بیشتر از زمانی که فاکتور Xa وجود ندارد رخ می‌دهد. مسیر داخلی و خارجی فعال شدن فاکتور X، روند فعال‌سازی را به اتمام می‌رساند.

امروزه، پیشنهاد کرده‌اند که فاکتور Xa در متاستاز سرطان‌هایی که به‌طور گسترده با تشکیل ترومبین هستند نقش اساسی دارد. TPFI-1 (مهارکننده مسیر فاکتور بافتی) عمدتاً توسط اندوتلیوم عروق کوچک تولید می‌شود و مسیر خارجی را قویاً بااتصال به فاکتور Xa و TF/FVIIa تنظیم می‌کند. TFPI-1 یک پروتئاز مهارکننده از نوع Kunitz است و متشکل از سه واحد پشت سر هم می‌باشد که واحد اول و دوم به ترتیب به TF/FVIIa و فاکتور Xa متصل می‌شوند.

مهارکننده دوم فاکتور Xa، آنتی ترومبین است که به شکل کمپلکس غیرفعال پایدار تشکیل می‌شود و درنتیجه به‌سرعت از گردش خون توسط کبد حذف می‌شود. فعالیت آنتی فاکتور Xa آنتی ترومبین توسط هپارین افزایش می‌یابد. اتصال به CD11b/CD18 باعث شکسته شدن فاکتور X توسط ترشح کاتپسین G پروتئیناز ویروس‌هایی مانند سیتومگالوویروس و ویروس هرپس سیمپلکس نوع ۱ می‌شود.

کمبود فاکتور X

کمبود فاکتور X برای اولین بار در سال ۱۹۵۶ توسط Telfer و همکاران شناسایی شد که بیمار مبتلا تمایل به خونریزی همراه با زمان ترومبوپلاستین غیرطبیعی و پروترومبین طولانی داشت. شیوع فرم شدید کمبود فاکتور X ذاتی تقریباً ۱ در یک میلیون نفر جمعیت عمومی است و حدود ۹٪ کل بیماران اختلالات خونریزی دهنده نادر را شامل می‌شود. درحالی‌که شیوع آن در مناطقی با ازدواج فامیلی بیشتر است، مانند ایران که فراوانی آن حدود ۱ در ۲۰۰۰۰۰ نفر است.

در تحقیقی نشان داده شده است موش ناک اوت FX-/- در دوران جنینی یا در چند روز اول زندگی درگذشته است، بنابراین فقدان کامل فاکتور X ممکن است کشنده باشد. اگرچه، شیوع فرم هتروزیگوت کمبود فاکتور X حدود ۱ در ۵۰۰ نفر است، اما به دلیل اینکه ازنظر بالینی در اکثر موارد بدون علامت است، ممکن است فراوانی آن دست‌کم گرفته شود. برخی موارد هتروزیگوت تمایل به خونریزی قابل‌توجهی دارند که ناشی از فعالیت آنزیمی ناکافی یا مهار واکنش‌های آبشار انعقادی توسط محصول ژن جهش‌یافته می‌باشد.

کمبود فاکتور X بر اساس اندازه‌گیری سطح فعالیت انعقادی فاکتور X پلاسما با استفاده از سنجش زمان پروترومبین به فرم‌های شدید (۱%>)، متوسط ​​(5-1%) و خفیف (10- 6%) طبقه‌بندی می‌شود. کمبود فاکتور X همچنین می‌تواند به تایپ I و II طبقه‌بندی شود که در تایپ I هر دو سطح عملکردی و آنتی‌ژنی کاهش می‌یابد. در تایپ II سطح آنتی‌ژنی نزدیک نرمال است، درحالی‌که سطح فعالیت کاهش یافته است.

کمبود فاکتور X در تایپ II بسیار هتروژن است، برخی فرم‌ها نقص در مسیر داخلی و خارجی نشان می‌دهند درحالی‌که سنجش سم مار افعی راسل طبیعی است. برخی فرم‌ها نقص در سنجش هر سه مسیر را دارند، درحالی‌که دیگر فرم‌ها فقط نقص در مسیر داخلی یا خارجی نشان می‌دهند. کمبود اکتسابی فاکتور X در بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز، سرطان، میلوما، عفونت، سوختگی و قرار گرفتن در معرض داروی سدیم والپروئات و ترومبین موضعی گزارش‌شده است. حدود ۵٪ از بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز کمبود اکتسابی فاکتور X ناشی از جذب فاکتور X در فیبرهای آمیلوئید طحال را تجربه می‌کنند.

تظاهرات بالینی

کمبود فاکتور X یکی از شدیدترین کمبود فاکتورهای انعقادی که به‌صورت اتوزوم مغلوب به ارث می‌رسد می‌باشد، لذا بیماران مبتلا نیاز به درمان بیشتری نسبت به سایر اختلالات انعقادی نادر دارند. اگرچه تمایل به خونریزی ممکن است در هر سنی رخ دهد، اما بیماران مبتلا در اوایل زندگی بروز شدیدتری از بیماری را خواهند داشت، خونریزی بند ناف ممکن است یکی از اولین نشانه‌های کمبود فاکتور X انعقادی باشد.

فراوانی علائم خونریزی با مقدار فاکتور X به‌جز خونریزی بینی که در همه درجات کمبود فاکتور X رخ می‌دهد مرتبط هستند، درحالی‌که تمایل به خونریزی در سطوح مخاطی، ازجمله هماچوری و خونریزی دستگاه گوارش تنها زمانی رخ می‌دهد که سطح فاکتور X انعقادی قابل‌اندازه‌گیری نمی‌باشد. در کمبود شدید فاکتور X تمایل به خونریزی به‌طورمعمول به‌صورت کبودی ملایم، خونریزی بینی، همارتروز، هماتوم، خونریزی دستگاه گوارش، خونریزی بند ناف، هماچوری و خونریزی مغزی می‌باشد.

در میان موارد ذکرشده در بالا، فراوان‌ترین علائم خونریزی برخلاف هموفیلی A و B، پوستی- مخاطی شامل کبودی ملایم، خونریزی بینی و خونریزی لثه است. همارتروز راجعه همراه با آرتروپاتی هموفیلی هم ممکن است در برخی از بیماران مبتلا دیده شود. ممکن است خونریزی در طول ختنه، برش بند ناف، خونریزی داخل جمجمه یا خونریزی دستگاه گوارش در نوزادان دارای کمبود شدید فاکتور X رخ دهد. تمایل به خونریزی شدید از قبیل خونریزی داخل جمجمه، خونریزی دستگاه گوارش و همارتروز در بیماران با سطح فعالیت فاکتور X کمتر از ۲% غیرمعمول است.

خونریزی داخل جمجمه شدیدترین عارضه این بیماری است و از علل مهم مرگ بین سن ۱ و ۵ ماهگی می‌باشد که به‌طور عمده بدون سابقه هرگونه تروما در این بیماران مبتلا رخ می‌دهد. بیماران مبتلا به فرم متوسط ​​کمبود فاکتور X، تمایل به خونریزی از قبیل خونریزی داخل مفاصل یا عضلات را پس از چالش‌های هموستاتیک مانند جراحی یا تروما تجربه می‌کنند؛ و بیماران مبتلا به فرم خفیف بیماری ممکن است خونریزی پس از مسواک زدن یا منوراژی را تجربه کنند.

اگرچه فرم‌های هتروزیگوت بیماری ازنظر بالینی در اکثر موارد بدون علامت هستند، اما در چند مورد تمایل به خونریزی عمدتاً خونریزی از غشاهای مخاطی و پوست مانند خونریزی بینی، خونریزی لثه، منوراژی و کبودی ملایم گزارش‌شده است. در مطالعه انجام‌شده توسط Herrmann و همکاران بر روی ۶۷ بیمار هتروزیگوت کمبود فاکتور X، در ۹ نفر از آن‌ها خونریزی پس از مسواک زدن شایع‌تر بود. در برخی از بیماران مبتلا به جهش‌های خاص هتروزیگوت مرکب، سطح فعالیت فاکتور X ممکن است بسیار کم (۳%) باشد، لذا ممکن است الگوی علائم خونریزی شدید باشد.

 

جدول ۱. تظاهرات بالینی افراد مبتلا به کمبود فاکتور X از اروپای مرکزی (آلمان، لهستان، اسلواکی) و آمریکای لاتین (کاستاریکا و ونزوئلا) و ایران (در مطالعه انجام‌شده توسط پیوندی، تعداد مرد و زن ذکر نشده بود)

کریمی و همکاران

2012

(n=10)

پیوندی و همکاران

1998

(n=32)

اکاریا و همکاران

2004

(n=19)

انور و همکاران

2004

(n=20)

هرمن و همکاران

2006

(n=35)

علائم بالینی
ذکر نشده ذکر نشده 45% 45% 51% کبودی
60% 72% ذکر نشده 35% 34% خونریزی بینی
67% 50% تا 9% 20% 75% منوراژی
40% 66% 27% ذکر نشده 46% هماتوم
80% ذکر نشده ذکر نشده 35% 34% خونریزی لثه
10% 25% ذکر نشده 5% 9% هماچوری
10% 38% ذکر نشده 10% 14% خونریزی دستگاه گوارش
60% 69% ذکر نشده 5% 40% همارتروز
30% 9% 15% ذکر نشده 9% خونریزی داخل جمجمه
ذکر نشده 28% ذکر نشده 15% ذکر نشده خونریزی بند ناف
25% ذکر نشده ذکر نشده 30% ذکر نشده خونریزی به دنبال ختنه

 

کمبود فاکتور X اکتسابی

بروز کمبود اکتسابی فاکتور X در بیماران با طیف سنی گسترده‌ای از ۱۸ ماه تا ۸۴ سال توصیف شده است.

بیماری کبدی:

کمبود فاکتور X اکتسابی به علت آسیب سلول‌های کبدی و کمبود ویتامین K است و برای تمایز کمبود فاکتور X ارثی از کمبودهای اکتسابی باید بیماری‌های کبدی و کمبود ویتامین K (سوء جذب، وارفارین و سایر ضد انعقادهای خوراکی) را مدنظر قرار داد.

آمیلوئیدوز:

شایع‌ترین کمبود فاکتور انعقادی، کمبود فاکتور X اکتسابی است و در ۷/۸% تا ۱۴٪ از بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز اولیه با زنجیره سبک گزارش‌شده است. فاکتور X توسط فیبرهای آمیلوئید جذب می‌شود درنتیجه نیمه‌عمر آن در پلاسما کاهش می‌یابد (کلیرانس سریع ۸۵ درصد از فاکتور X در کمتر از ۳۰ ثانیه) و می‌تواند به عوارض خونریزی دهنده منجر شود و ممکن است با خونریزی شدید تهدیدکننده زندگی مرتبط باشد. اگرچه کمبود فاکتور X شایع‌ترین کمبود انعقادی در آمیلوئیدوز اولیه است، اما به‌ندرت در آمیلوئیدوز ثانویه رخ می‌دهد.

بااینکه خونریزی بالینی در کمبود ارثی فاکتور X هنگامی‌که سطح فاکتور X بیشتر از ۵ درصد نرمال باشد نادر است، اما در کمبود اکتسابی فاکتور X در آمیلوئیدوز خونریزی عمده زمانی رخ می‌دهد که سطح آن بالاتر از ۱۰٪ است که ممکن است علت شکنندگی عروق کوچک، نارسایی کلیوی و نقایص پلیمریزاسیون فیبرین باشد. در بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز سیستمیک، خونریزی عمده اغلب پس از شیمی‌درمانی با دوزهای بالا و یا بعد از پیوند دیده می‌شود.

کمبود اکتسابی فاکتور X در انواع نئوپلاسم‌ها از قبیل تیموما، کارسینومای کلیه/ آدرنال، کارسینومای معده، لوسمی غیرلنفوبلاستیک حاد و لوسمی حاد میلوئید و میلوما گزارش‌ شده است. همچنین کمبود اکتسابی فاکتور X با برخی از بیماری‌ها ازجمله بیماری التهابی روده، جذام، اسکلروز سیستمیک پیشرونده با سندرم نفروتیک و سوختگی‌های شدید نیز مرتبط می‌باشد. در معرض قرار گرفتن با ترکیبات خاصی مانند والپروئات سدیم و قارچ‌کش‌های حاوی متیل‌بروماید و کلروپیکرین نیز منجر به کمبود اکتسابی فاکتور X می‌شود.

 

منابع:

اکبر درگلاله

دانشجوی دکترای تخصصی هماتولوژی و بانک خون، گروه هماتولوژی و بانک خون دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی ایران

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی