معماری

نکاتی درباره گلبول های قرمز و کم خونی ها

گلبول‌های قرمز ماکرواوالوسیت یا تخم‌ مرغی به همراه نوتروفیل‍های هایپرسگمانته بیانگر کم‍خونی مگالوبلاستیک ناشی از کمبود ویتامین B12 یا اسید فولیک است. گفتنی است که سلول باند و متامیلوسیت ژیانت ویژه کم‍خونی مگالوبلاستیک است و مشاهده این مرفولوژی بهمراه گلبول‌های میکروسیت یا نرمال ممکن است بیانگر همراهی کم‍خونی مگالوبلاستیک با آنمی‍های دیگر از قبیل فقرآهن،‌ تالاسمی ماینور و یا آنمی بیماری‍های مزمن باشد. در کم خونی مگالوبلاستیک افزایش همگام MCV و MCH موجب طبیعی شدن پارامتر MCHC می‌گردد.

تصویر ماکروسیتوز گرد (round macrocytosis) در الکلیسم، بیماری کبد، کم کاری تیروئید و کم‍ خونی اپلاستیک و رتیکولوسیتوز رخ می‍دهد. از مهمترین علل ماکروسیتوز کاذب می‍توان به آگلوتینین سرد، هایپرگلیسمی و لکوسیتوز اشاره کرد.

درمان با آنتی‌متابولیت‍ها و شیمی درمانی ایجاد تغییرات مگالوبلاستیک می‌کند. تغییرات شبه مگالوبلاستیک در اریترولوسمی و سندرم‍های مایلودیس پلاستیک نیز مشاهده می‌شود. از مهمترین ویژگی مگالوبلاستیک در گلبول‌های قرمز هسته‌دار عدم هماهنگی رشد هسته و سیتوپلاسم است. یعنی با وجودی که سیتوپلاسم هموگلوبین‍دار می‍شود، ولی هسته هنوز دارای کروماتین باز شبیه دانه‌های سائیده است. مرحله بلوغ ارتوکروم بهترین مرحله برای مشاهده تغییرات مگالوبلاستیک است با وجودی که انتظار می‍رود کروماتین هسته ارتوکروم فشرده باشد ولی برخلاف انتظار، علیرغم ساخته شدن هموگلوبین به اندازه کافی، هنوز هسته فشرده نشده و دارای کروماتین باز است.

بندرت اختلالات متابولیک مادرزادی موجب کم‍خونی مگالوبلاستیک می‌شود. برای مثال اوریک اسیدوری که اختلال در سنتز پیرامیدین است با کم‍خونی مگالوبلاستیک از اوایل کودکی مانند بیمار شماره یک بروز می‍کند. اختلال در فسفرالاسیون تیامین نیز با کم‍خونی مگالوبلاستیک و سیدروبلاستیک همراه است.

—————-

به کاهش تولید هر سه رده اریتروئیدی، گرانولوسیتی و پلاکت پان‌سیتوپنی گفته می‌شود. پان‌سیتوپنی بدون مرفولوژی دیسپلاستیک در همراهی با مغز استخوان هایپوسلولار (سلولاریته کمتر از ۲۵ درصد ) از ویژگی‍های کم‍خونی اپلاستیک است. داده‌های فوق کم‍خون اپلاستیکی بسیار شدید را مطرح می‍سازد.

گلبول‌های قرمز در کم‍خونی اپلاستیک نرموسیت یا به علت افزایش اریتروپویتین ماکروسیت و یا مخلوطی از نرموسیت و ماکروسیت است.

گستره محیطی در کم‍خونی اپلاستیک علیرغم کم‍خونی و ترومبوسیتوپنی شواهدی بر جبران فعالیت از سوی مغز استخوان از قبیل مشاهده گلبول‌های قرمز هسته‍دار، پلی‌کروماژی، بازوفیلیک استیپلینگ و پلاکت‍های توپر و درشت در خون محیطی را نشان نمی‍دهد.

پان‌سیتوپنی با فقدان علایم بازسازی از سوی مغز استخوان با اندکس تولید رتیکولوسیت کمتر از یک درصد (RPI< 1%) و لنفوسیتوز نسبی، ایده‍ی تشخیص کم‍خونی اپلاستیک را بیشتر می‌کند. حضور غدد لنفاوی و یا طحال و یا کبد بزرگ تشخیص کم‍خونی اپلاستیک را زیر سئوال می‌برد.

کم‍خونی اپلاستیک در بیشتر از ۵۰% موارد ناشناخته و در بقیه موارد ناشی از داروها، ویروس‍ها، ایمونولوژیک و اشعه یونیزان و …. می‌باشد.

پاسخ مواردی از کم‍خونی اپلاستیک به درمان با آنتی لنفوسیت گلوبولین (ALG) و یا داروی سرکوب کننده ایمنی مانند سیکلوسپورین گواهی بر دخالت ساز و کارهای ایمنی در نابودی سلول مادر خون‍ساز در کم‍خونی اپلاستیک است. با شروع تخریب بافت خون‍ساز میزان آهن سرم بالا رفته و درصد رتیکولوسیت کاهش می‍یابد.

———————-

پیروپویی‌کیلوسیتوز ارثی از گونه‍های الیپتوسیتوز است که با همولیز شدید بروز می‍کند و شبیه به همولیز در بیماران با سوختگی شدید است. گستره محیطی نهایت پویی‌کیلوسیتوز، میکرواسفروسیتوز، میکروالیپتوسیتوز، گلبول‍های قرمز جوانه‍دار، جوانه‍های جدا شده به شکل میکرواسفروسیت و گلبول شکسته را نشان می‍دهد.

حجم متوسط گلبولی ممکن است کاهش شدید داشته و به میزان ۲۵ تا ۵۰ فمتولیتر برسد. ناپایداری حرارتی و جوانه زدن گلبول‍ها در دمای بالاتر از ۴۰ به ویژه ۴۶ درجه به اوج می‍رسد. گلبول‍های سالم تا ۴۹ درجه سانتیگراد را تحمل می‍کنند. پیروپویی‌کیلوسیتوز ارثی ناشی از دو جهش هموزیگوت یا جهش‍های ترکیبی هتروزیگوت در هر دو ژن اسپکترین آلفاست. این فنوتایپ ممکن است ناشی از وراثت یک ژن نول (ژن بدون فراورده) زنجیره اسپکترین آلفا و یک ژن جهش‍دار اسپکترین آلفا باشد. آزمایش حساسیت به گرما در افتراق الیپتوسیتوز همولیتیک از پیروپویی‌کیلوسیتوز ارثی که مرفولوژی شبیه به هم دارند کمک کننده است بدین مفهوم که نمونه خون بیمار مبتلا به پیروپویی‌کیلوسیتوز ارثی چنانچه بمدت ۱۰ دقیقه در دمای ۴۶ درجه قرار گرفته و سپس گستره تهیه ‌شود، می‍توان انبوهی از گلبول‌های شکسته و میکرواسفروسیت را مشاهده کرد.

————————-

کم‍خونی فانکونی به شیوه آتوزوم مغلوب به ارث رسیده و کم‍خونی اپلاستیک در همراهی با ناهنجاری‍های مادرزادی از ویژگی‌های آن است.

کاریوتایپ سلول‌های فانکونی افزایش شکستگی‌های کروموزومی خودبخود، شکاف (gaps)، بازآرایی کروموزومی، تبادل کروموزومی و دوبل شدن را نشان می‌دهد. برای تشخیص کم‍خونی فانکونی از آزمایش کلاستوژن استفاده می‌شود.

بدین مفهوم که سلول‌های لنفوسیت یا فیبروبلاست‍های پوست بیمار با موادی از قبیل میتومایسین C، دای اپوکسی بوتان و یا سیس پلاتین که پیوندهای عرضی (cross–linking) با DNA ایجاد کرده و موجب شکستگی بیشتر کروموزوم‍ها می‍شوند مواجه کرده و می‌توان شاهد شکستگی‌های متعدد و فیوژن کروموزومی بود. کم خونی فانکونی بسیار هتروژن و غیر یکنواخت است تاکنون ۱۳ گروه بیماری کشف شده است. پروتئین‍های فانکونی هم در هسته و هم سیتوپلاسم حضور دارند و در هنگام آسیب به DNA مسیر ترمیم را فعال و سیگنال‌دهی می‌کنند و از اینرو جهش و نقص ساختمانی در پروتئین‍های فانکونی موجب ناپایداری سلول و آسیب‌های ژنتیکی و اپوپتوز سلول مادر خون‍ساز می‌گردد.

در کمخونی فانکونی شکستگیها و فیوژنهای متعدد کروموزومی در مجاورت لنفوسیتها با دای اپوکسی بوتان ایجاد میشود. تعداد شکستگیها با میانگین ۶۹/۶ به ازای هر سلول در مقابل     ۶ ۰/ ۰ برای هر سلول نرمال است.

———————–

هموگلوبین C ناشی از جایگزینی اسید آمینه لیزین بجای گلوتامیک اسید در موقعیت شماره ۶ زنجیره بتا است. هموگلوبین C ممکن است به صورت هتروزیگوت‌، هموزیگوت، و هتروزیگوت‌های ترکیبی مانند سیکل سی) ( SCو … به ارث برده شود.

گستره خون محیطی در حالت هموزیگوت تعداد زیادی سلول تارگت، سلول تا خورده شبیه نان پیتا و میکرواسفروسیت و گلبول‌های قرمز فشرده با لبه‍های نامنظم را نشان می‌دهد.

کریستال‌های هموگلوبین C به صورت چند وجهی یا میله‌ای شکل در داخل گلبول‌های قرمز مشاهده می‍گردند. گاهی تمام گلبول به صورت هموگلوبین کریستال شده در گستره محیطی ممکن است مشاهده شود.

آبگیری از گلبول‌های قرمز موجب نمایان شدن بهتر کریستال‌های هموگلوبین C می‌گردد و از اینرو با قراردادن گلبول‌های قرمز در محلول ۳% سدیم کلراید بمدت ۴ ساعت یا بیشتر و سپس مطالعه به صورت مرطوب (wet mount) می‌توان کریستال‌ها را در بیشتر گلبول‌ها مشاهده کرد.

آبگیری از گلبول‌های قرمز موجب نمایان شدن بهتر کریستال‌های هموگلوبین C می‌گردد

هموگلوبین C در حالت هتروزیگوت بجز تعدادی تارگت سل و گلبول‌های تا خورده علامت دیگری ندارد. همراهی هموگلوبین C و S با پویی‌کیلوسیت‍های SC همراه است. در این حالت گستره محیطی تعداد زیادی تارگت سل همراه با گلبول‌هایی شبیه بال پرنده را نشان می‌دهد

——————–

کم‍خونی میکروآنژیوپاتیک ناشی از آسیب به گلبول‌های قرمز در حین عبور از مویرگ‌های آسیب دیده است. از مهم‍ترین مواردی که با شکسته شدن ( fragmentation) گلبول‌های قرمز همراه است عبارتند از:

  • انعقاد داخل عروقی منتشره ) (DIC
  • سندرم همولیتیک اورمیک (HUS)
  • ترومبوتیک ترومبوسیتوپنی پورپورا(TTP)
  • سندرم هلپ (HELLP)

گلبول‌های شکسته یا شیزتوسیت (shistocyte) دارای اشکال گوناگون کلاهخودی (helmet)، مثلثی (triangular)، میکرواسفروسیت و کراتوسیت(keratocyte) با دو زایده تیز می‍باشد. شیزتوسیت‍ها در آنالیزورهای خون‍‍شناسی بجای پلاکت شمرده می‍شوند و از این رو پلاکت بیمار که کمتر از ۱۰۰۰۰ در میلیمتر مکعب است به طور کاذب ۸۰۰۰۰ گزارش شده است.

دریچه نارسای قلب(valvular disease) ، فشار‍خون بدخیم، نقص ایمنی (HIV)،‌ درمان با سرکوب‌گرهای ایمنی مانند سایکلوسپورین و ‌انتروکولیت نکروز دهنده نیز ممکن است با گلبول‌های شکسته همراهی داشته باشند.

سندرم همولیتیک اورمیک که بیشتر در کودکان و بچه‍ها شایع است اغلب ناشی از عفونت گوارشی با میکروب E.Coli از سوش O157,H7 است. میکروب با تولید سم وروتاکسین موجب آسیب به سلول‌های اندوتلیال عروقی به ویژه مویرگ‌های گلومرول می‌شود. گلومرولونفریت شدید و کم‌خونی میکروآنژیوپاتیک با گلبول‌های شکسته و بورسل و کاهش پلاکت از نشانه‌های بیماری است.

ترومبوتیک ترومبوسیتوپنی پورپورا (TTP) با کم‍خونی شدید میکروآنژیوپاتیک، کاهش شدید پلاکت،‌ تب، علایم نورولوژیک و نارسایی کلیه همراه است. کاهش اکتسابی متالوپروتئین ADAMTS- 13 با TTP همراه است. در نبود این پروتئین فاکتورهای فون ویلبراند بسیار بزرگ و غیر معمول که به آن   ultra unusual VWF گفته می‌شود، به علت تحریک سیتوکاین‌ها ترشح شده که نتیجه آن شکل‍گیری ترومبوس پلاکتی در مویرگ‍ها می‍باشد. گزارش گردیده که ممکن است تظاهر HIV گاهی به صورت TTP باشد.

انعقاد داخل عروقی منتشره با مسدود کردن مویرگ‍ها از فیبرین موجب کاهش پلاکت و شکسته شدن گلبول‌های قرمز می‌گردد.

کم‍خونی همولیتیک با گلبول‌های شکسته در بیماری دریچه‍ای قلب و دریچه مصنوعی با کارکرد بد نیز رخ می‌دهد. فشارگردابی و غیر طبیعی خون در اطراف دریچه (High shear forces) موجب شکسته شدن گلبول‌ها با تصویر شبیه کم‍خونی میکروآنژیوپاتیک می‌گردد، ولی شمارش پلاکتی در این موارد اغلب طبیعی است.

کم‍خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک ممکن است در همراهی با سرطان‌های متاستاز دهنده به ویژه از نوع آدنوکارسینومای ترشح کننده موسین(mucin) از قبیل سرطان‌های معده و پستان و پانکراس و پروستات مشاهده ‌شود.

انسداد مویرگ‌ها بر اثر متاستاز سلول‌های سرطانی یا مسدود شدن مویرگ‌ها ناشی از رسوب فیبرین به علت انعقاد داخل عروقی منتشره علت شکسته شدن گلبول‌های قرمز است.

داروی سایکلوسپورین که سرکوب‌گر ایمنی است، نفروتوکسیک بوده و ممکن است با کم‍خونی میکروآنژیوپاتیک همراه شود.

سندرم هلپ (HEELP) (حروف هلپ به مفهوم همولیز،‌ افزایش آنزیم‌های کبدی و کاهش پلاکت است) یک بیماری چند ‍ارگانی در ارتباط با مسمومیت حاملگی (پره اکلامپسی یا اکلامپسی) می‌باشد که در سه ماهه سوم حاملگی ممکن است دیده ‌شود. سندرم هلپ با کم‍خونی میکروآنژیوپاتیک، اختلال کبدی، نارسایی کلیه و با انعقاد داخل عروقی منتشره بروز می‌کند.

——————

بیماری‌های کبدی ممکن است با سه مرفولوژی تارگت سل، اکانتوسیت و استوماتوسیت ظاهر شوند.

بیماری‌های انسدادی داخل و خارج کبدی با گلبول‌های تارگت و ماکروسیت‌های گرد و نازک                 ( Thin macrocytosis) همراه هستند. گلبول‌های تارگت در فضای سه بعدی شکل کلاه مکزیکی یا زنگ کلیسا دارد. بیرون زدگی غشا ناشی از وسعت غشای گلبول به علت انباشته شدن غشا از کلسترول آزاد و لسیتین می‌باشد.

گمان می‌رود که برگشت املاح صفراوی به خون موجب کاهش فعالیت آنزیم LCAT و در نتیجه افزایش کلسترول آزاد و انباشت غشا از آن باشد. آنزیم LCAT (Lecithin cholesterol acyl transferase) به طور طبیعی کلسترول آزاد را استریفه می‌کند.

بیماری‌های پارانشیم کبدی یا هپاتوسلولار بیشتر با مرفولوژی آکانتوسیت یا اسپورسل همراهی دارند. انباشت غشای گلبول از چربی موجب هایپرویسکوزیته غشا و تولید زایده‌های نامنظم از غشا در حین عبور از طحال می‌گردد. سلول‌های اسپور به صورت اسفیروسیت همراه با زایده‍های سیتوپلاسمی در می‍آیند. گاهی بیماری شدید پارانشیم کبدی موجب کم‍خونی شدید همولیتیک با مرفولوژی اسپور سل می‌شود. گستره محیطی پر از سلول‌های اسپور سل و اسفروسیت می‌شود. این نوع کم‍خونی در بیماری کبد دارای پیش آگهی بد است.

——————————

چنانچه محور طولی گلبول قرمز اندکی بزرگ‍تر از عرضی باشد گلبول به شکل بیضی در آمده و به آن اوالوسیت(ovalocyte) گفته می‌شود. ولی چنانچه محور طولی بیشتر از دو برابر محور عرضی آن باشد، گلبول به شکل مدادی و بیضی کشیده در می‌آید که به ان الیپتوسیت (elliptocyte) گویند. گستره محیطی ممکن است در حالت نرمال تا ۵% الیپتوسیت را نشان دهد.

اختلال در شکل‍گیری پیوندهای افقی اسکلت گلبول قرمز از قبیل بهم پیوستن دایمر اسپکترین در تولید تترامر اسپکترین و نیز اختلال پروتئین ۱/۴ و کمبود گلیکوفورینC از مهم‍ترین اختلالات غشا در شکل‍گیری مرفولوژی الیپتوسیت می‌باشد.

در الیپتوسیت ارثی تعداد الیپتوسیت‍های خون محیطی بین ۱۵ تا ۱۰۰% متغییر است و به صورت زیر نمایان می‌گردد.

  • الیپتوسیت غیر همولیتیک (Non hemolytic)
  • الیپتوسیت همولیتیک (Hemolytic elliptocytosis)
  • پیروپویی‌کیلوسیتوز
  • اوالوسیتوز جنوب شرقی آسیا (SAO) یا اوالوسیتوز استوماتوسیتیک
  • اوالوسیتوز اسفروسیتیک

در اوالوسیتوز جنوب شرقی آسیا گلبول‌های قرمز به شکل قاشقی یا استوماتواوالوسیت هستند. در تعداد زیادی از اولوسیت‌ها یک تا دو پل هموگلوبینی مشاهده می‌شود و به گلبول قیافه استوماتویت دوبل می‌دهد بدین مفهوم که گلبول قرمز دارای دو هاله شکاف‍دار می‌گردد. هاله مرکزی گاهی به صورت حروف V و Y و هلالی در آمده و گاهی پلی از هموگلوبین گلبول را به دو قسمت با دو هاله مرکزی (knizocyte) در می‍آورد. این گونه الیپتوسیتوز با کم‍خونی و همولیز همراه نبوده و پایداری حرارتی و مقاومت به مرفولوژی اکینوسیت در این گلبول‍های قرمز دیده می‍شود . اختلال SAO ناشی از اختلال در ژن باند ۳ است که فاقد کدهای ۴۰۰ تا ۴۰۸ است. تمام افراد SAO هتروزیگوت هستند، بدین مفهوم که یک ژن سالم و یک ژن موتانت باند ۳ دارند. اتصال محکم باند ۳ به آنکرین در گلبول‍های SAO موجب کاهش حرکت باند ۳ و کاهش سیالیت غشا می‍گردد.

با توجه به اینکه باند ۳ نقش در گیرنده مالاریا دارد، حرکت محدود باند ۳ اجازه رخنه انگل بدرون گلبول را نمی‍دهد و از اینرو این مرفولوژی در کمربند مالاریاخیز جهان شایع است و گاهی هم به آن اوالوسیتوز مالزیایی گویند.