معماری
خونریزی از بینی

بیماری فون ویلبراند (علائم و نشانه،راه درمان و تشخیص)

بیماری فون ویلبراند شایع ترین اختلال خونریزی دهنده )با شیوع تقریبی یک درصد( است . بیماری در اکثر موارد به شیوه آتوزوم غالب به ارث می رسد. تظاهر بیماری به صورت خونریزی پوستی مخاطی از قبیل خون دماغ، خونریزی از دهان و منوراژی است.
ژن فاکتور فون ویلبراند روی کروموزوم ۲۱ است و توسط سلول های اندوتلیال و مگاکاریوسیت سنتز می شود.
فاکتور فون ویلبراند (VWF) در گرانول های آلفای پلاکت، در خون و در لایه زیر سلول های اندوتلیال وجود دارد. نقش عمده فاکتور فون ویلبراند در خون محافظت از فاکتور ۸ انعقادی در مقابل هجوم پروتئین های C و Sمی باشد. نیم عمر فاکتور ۸ در غیاب محافظ آن از ۲۱ ساعت به ۱ ساعت تقلیل می یابد. فاکتور فون ویلبراند به صورت کمپلکس با فاکتور ۸ انعقادی در گردش خون یافت می شود. فاکتور فون ویلبراند (VWF) به صورت طیف پلیمری، از دایمر تا پلیمرهای متوسط و بزرگ توسط بهم چسبیدن منومرهای آن درمی آید. حضور طیف مالتی مری مانند پلی پلاکت ها را به نواحی زیر اندوتلیوم بویژه در آرتریول های آسیب دیده که جریان دینامیک و فشار شار بالایی (High shear) دارند می چسباند و اولین گام در پروسه انعقاد خون یعنی چسبیدن پلاکت ها
به نواحی آسیب دیده عروقی را شکل می دهد. پلیمرهای فاکتور فون ویلبراند در گردش خون در آرایش پیچ خورده است، بدین مفهوم که بسیاری از سایت های آن پنهان می باشند. در نواحی دینامیک عروق این پلمیرهای پیچ خورده به صورت خطی در آمده تا بهتر در اختیار گیرنده های پلاکتی و کلاژن در هنگام آسیب عروقی درآیند. فاکتور فون ویلبراند مانند پلی گلیکوپروتئین های Ib/IX پلاکت را به کلاژن متصل می کند. فاکتور VWF یک سایت دیگر برای اتصال به gpIIb/IIIa به ویژه برای چسباندن پلاکت ها در نواحی آسیب عروقی بسیار دینامیک به لایه زیر اندوتلیوم دارد.

بیماری فون ویلبراند به سه صورت به ارث می رسد:
تایپ یک یا نوع کلاسیک که ۶۰ تا ۷۰ % موارد را شامل شده و در این حالت کاهش تمام طیف پلیمری فاکتور فون ویلبراند مشاهده می شود.
تایپ ۲ به علت اختلال کیفی در سنتر فاکتور فون ویلبراند ناشی از جهش های گوناگون است.
تایپ ۳ که برخلاف دو نوع قبلی به شیوه آتوزوم مغلوب به ارث رسیده و با کاهش شدید فقدان فاکتور فون تظاهر می کند.

تشخیص آزمایشگاهی بیماری فون ویلبراند

فاکتور VWF : یک گلیکوپروتئین در طیفی از پلیمرهای کوچک تا بزرگ که نقش عمده آن حفاظت از فاکتور ۸ انعقادی و چسباندن پلاکت ها به نواحی زیر اندوتلیوم )کلاژن( در آسیب عروقی است.
فعالیت فاکتور فون ویلبراندبا سنجش کوفاکتور ریستوستین (VWF:RCo) : ریستوستین یک آنتی بیوتیک است که در حضور گلیکوپروتئین Ib/Ix پلاکتی و فاکتور فون ویلبراند موجب آگلوتیناسیون
سوسپانسیون پلاکت های زنده یا فیکس شده در آزمایشگاه می شود. در آزمایش آرکو یا سنجش کوفاکتور ریستوستین رقت های مختلف پلاسمای بیمار به عنوان منبع فعالیت فاکتور فون ویلبراند به
پلاکت های شسته شده نرمال یا پلاکت های فیکس شده نرمال با فرمالین یا به غشای لیوفیلیزه شده پلاکتی اضافه می شود. در مرحله بعد ریستوستین با غلظت mg/ml 1-1.2 افزوده شده و زمان لازم جهت آگلوتنیاسیون یا تجمع پلاکتی با استفاده از دستگاه اگری گامتر قرائت می شود. برای رسم منحنی استاندارد، رقت های مختلف پلاسمای نرمال با پلاکت و ریسوستین مجاور می شود.
فعالیت فاکتور فون ویلبراندبا سنجش اتصال به کلاژن (VWF:CB) : فاکتور فون ویلبراند مانند پلی پلاکت ها را به کلاژن لایه زیر اندوتلیوم یا به چاهک های آغشته به کلاژن می چسباند.
سطح آنتی ژنی فاکتور فون ویلبراند (VWF:Ag) : سنجش ایمونولوژیک سطح آنتی ژنی فاکتور فون ویلبراند را VWF:Ag گویند که لزوماً به مفهوم سنجش فعالیت آن نمی باشد بلکه مقدار کمی آن را می سنجد.
در روش توربیدیمتری، ذرات لاتکس آغشته شده به آنتی بادی علیه VWF با پلاسمای بیمار مجاور می شود. تجمع ذرات لاتکس با غلظت VWF نسبت مستقیم دارد. فاکتور روماتوئید در آزمایش تداخل
کرده و جواب آزمایش به طور کاذب افزایش نشان می دهد.
پایش مولتی مریک فاکتور فون ویلبراند (Multimeric analysis) : به مطالعه طیف پلیمری فاکتور فون ویلبراند با الکتروفورز روی ژل آگاروز می پردازد.
القاء تجمع پلاکتی با ریستوستین (Ristocetin induced plat aggregation) : این آزمایش با علامت اختصاری RIPA نشان داده می شود و در آن توانایی فاکتور فون ویلبراند برای پیوند و تجمع پلاکت ها در حضور غلظت های کم ریستوستین مورد آزمایش قرار می گیرد.
فعالیت فاکتور ۸ انعقادی (Factor VIII activity) : کاهش یا نبود فاکتور فون ویلبراند موجب کاهش فاکتور ۸ به علت تجزیه بیولوژیک می شود. یادآوری می شود که فاکتور فون ویلبراند محافظ فاکتور ۸ در
گردش خون است..

آزمایش آرکو (R.Co) یا آزمایش سنجش کوفاکتور ریستوستین تک تست طلایی استاندارد برای تشخیص بیماری فون ویلبراند است. در این آزمایش تجمع پلاکتی با افزودن ریستوستین (۱-۱٫۲ mg/dl) به پلاسمای بیمار به عنوان منبع فاکتور فون ویلبراند (VWF) در حضور پلاکت های نرمال یا پلاکت های فیکس شده مورد سنجش قرار می گیرد. درجه تجمع پلاکتی ارتباط مستقیم با فعالیت VWF در پلاسمای بیمار دارد.
در آزمایش VWF:CB توانایی فاکتور فون ویلبراند برای پیوند به چاهک های آغشته به کلاژن مورد سنجش قرار می گیرد. برای سنجش سطح VWF:Ag از روش های الیزا، RIA و الکتروایمونواسی Laurell استفاده می شود.
در آزمایش RIPA تجمع پلاکت های بیمار در حضور فاکتور فون ویلبراند با غلظت کم ریستوستین (<0.6mg/ml) مورد سنجش قرار می گیرد.

سطح نرمال آنتی ژنی فاکتور فون ویلبراند (VWF:Ag) بین ۰۰ تا ۱۰۰ درصد پلاسمای نرمال است.
عوامل فیزیولوژیک و پاتولوژیک گوناگونی روی سطح پلاسمایی VWF اثر دارد. فعالیت فاکتور فون ویلبراند در پلاسمای پولد شده نرمال (normal pooled plasma) معادل ۲۰۰ % گرفته می شود.
سطح ۱۰۰ درصد به مفهوم آن است که فعالیت فاکتور ۱ برابر پلاسمای نرمال است.

سطح فاکتور فون ویلبراند در افراد با گروه خونی O حدود ۳۰ % کمتر از گروه های A و B و AB است.
ارتباط غلظت فون ویلبراند با گروه های خون به صورت AB>B>A>O است و این به علت کاهش نیم عمر فاکتور فون ویلبراند در گروه O است.
کاهش سطح هورمون های تیروئید موجب کاهش سطح فاکتور فون ویلبراند می گردد.
سطح فاکتور VWF در فاز فولیکولار سیکل ماهانه در میزان پایه و با وجود تغییرات روزانه در اواخر فازلوتئال (Luteal) سطح آن بالاتر است.
سطح فاکتور VWF در سه ماهه دوم و سوم حاملگی ۲ تا ۳ برابر می شود و از این رو خانم مبتلا به تایپ یک بیماری فون ویلبراند در دوران بارداری دارای سطح نرمال می گردد.
سطح فاکتور VWF پس از زایمان بسرعت پائین می آید و از این رو احتمال خونریزی بعد از زایمان در مبتلایان به بیماری فون ویلبراند وجود دارد.
فاکتور فون ویلبراند، فاکتور ۸ و فیبرینوژن در گروه پروتئین های فاز حاد هستند و بیماری های التهابی موجب افزایش سطح آنها می گردند.
آنتی بادی علیه فاکتور فون ویلبراند در بیماری های آتوایمون و اختلالات لنفوپرولیفراتیو مشاهده شده  که موجب کاهش سطح آن می گردد.
افزایش شار عروقی، مانند تنگی آئورت موجب پروتئولیز و کاهش سطح فاکتور فون ویلبراند (VWF) می گردد.
جذب فاکتور فون ویلبراند روی سلول های توموری به ویژه تومور ویلمز و جذب آن روی پلاکت ها به ویژه در ترومبوسیتومی اولیه (ET) با شمارش پلاکت μl 1500/000 > موجب کاهش سطح آن به علت جذب پلی مرهای بزرگ فون ویلبراند شده و شبیه به بیماری فون ویلبراند در تایپ ۲ می گردد.
گزارش گردیده که داروهایی از قبیل اسید والپوریک، دکستران، هیدروکسی اتیل استارچ، سیپروفلوکساسین و گریزوفولین (griseofulvin) موجب کاهش سطح فاکتور فون ویلبراند می گردند.
سطح فاکتور فون ویلبراند نه تنها از فردی به فرد دیگر بلکه در یک شخص هم نوسان دارد. راهنمای اخیر تشخیصی آستانه سطح آنتی ژنی و فعالیت فاکتور فون ویلبراند را کمتر از (Cutoff) 30 IU/dl برای تشخیص بیماری قرار داده است و سطح۳۰-۵۰ واحد را در گروه سطح پائین (Low level) قرار می دهد.
تایپ گروه خونی به ویژه هنگامی که نتایج لب مرز است بسیار اهمیت دارد، زیرا افراد با گروه خونی “O” کاهش ۳۰ درصدی فاکتور فون ویلبراند نسبت به سایر گروه های دیگر دارند. سفارش می شود که سنجش فاکتور VWF دو تا سه بار به فواصل ۳ تا ۶ هفته ای انجام گیرد و سپس نتایج مورد داوری قرار گیرد.

طبقه بندی بیماری فون ویلبراند
بیماری فون ویلبراند با توجه به نتایج آزمایشگاهی در سه تایپ طبقه بندی می شود. تایپ یک یا نوع کلاسیک ۷۰-۷۵ درصد موارد را بخود اختصاص می دهد و کمبود نسبی فاکتور فون ویلبراند در تمام طیف پلیمری مشاهده می شود، درحالی که تایپ دو دربردارنده اختلالات کیفی ناشی از جهش های گوناگون در فاکتور فون ویلبراند است و حدود ۲۰ تا ۲۵ % موارد را شامل می شود. تایپ ۳ با فقدان یا سطح بسیار پایین فاکتور فون ویلبراند در کمتر از یک در هر میلیون نفر تظاهر کرده و به شیوه آتوزوم مغلوب برخلاف تایپ های ۲ و ۱ )آتوزوم غالب( به ارث می رسد.

تایپ کلاسیک بیماری فون ویلبراند
خونریزی در تایپ یک خفیف تا متوسط و خون دماغ در دوران بچگی از ویژگی هاست. کاهش سطح آنتی ژنی و فعالیت VWF و کاهش RIPA مشاهده می گردد. آنالیز مالتی مریک پخش نرمال مالتی مرها را نشان می دهد ولی از نظر کمی کاهش دارند. کاهش فاکتور ۸ انعقادی و افزایش PTT و همچنین افزایش زمان سیلان ممکن است در تایپ یک مشاهده شود. از ویژگی تایپ یک کاهش همزمان و همگام سطح آنتی ژنی VWF و فعالیت آن (R:Co) می باشد.

تایپ دو بیماری فون ویلبراند
زیرگروه ۱A حدود ۱۰ تا ۱۵ % موارد بیماری فون ویلبراندرا شامل می شود. بیماری با خونریزی متوسط تا شدید تظاهر می کند. تعدادی جهش در ناحیه میدان A1 فاکتور فون ویلبراند در جایگاهی که آنزیم ADAMTS-23 آن را می شکند مشاهده شده است.
این جهش ها یا موجب اختلال در بهم چسبیدن و انتقال درون سلولی منومرهای فون ویلبراند می گردد و یا اینکه آسیب پذیر به پرتئولیز شدن در حضور آنزیم -۱۳ ADAMTS می کند و از این رو پلیمرهای بزرگ و متوسط شکل نمی گیرند. آنزیم -۱۳ ADAMTS در شرایط نرمال از شکل گیری پلیمرهای اولترا و فوق بزرگ فون ویلبراند جلوگیری می کند. نبود ارثی یا اکتسابی آنزیم موجب بیماری خطرناک تی تی پی (TTP) می شود که با ترومبوس پلاکتی همراه است.

به هرحال پایش مالتی مریک فاکتور فون ویلبراند در زیر گروه A2 فقدان مالتی مرهای متوسط تا بزرگ VWF را نشان می دهد. گرچه سطح آنتی ژنی VWF نرمال یا کاهش دارد اما کاهش شدید فعالیت فاکتور فون ویلبراند (R:Co) مشاهده می شود.
زیرگروه ۲B حدود ۵% موارد بیماری فون ویلبراند را شامل می شود. جهش فاکتور فون ویلبراند در این زیرگروه در محل پیوند با گلیکوپروتئین Ib پلاکت است، به طوری که فاکتور فون ویلبراند جهش یافته به صورت خودبخود به پلاکت های در گردش خون چسبیده که نتیجه آن پاک سازی پلاکت ها همراه با برداشت پلیمرهای بزرگ فون ویلبراند از گردش خون می باشد. کاهش سطح آنتی ژنی و کاهش شدیدتر فعالیت فاکتور فون ویلبراند مشاهده می گردد. از ویژگی تایپ ۲B افزایش فعالیت RIPA است. بدین مفهوم که مجاورت پلاسمای سرشار از پلاکت (PRP) بیمار با غلظت ریستوستین کمتر از mg/cc 0/6 موجب تجمع پلاکتی می گردد در حالی که این مقدار اندک از ریستوستین قادر به تجمع پلاکت های نرمال نمی باشد. یادآوری می شود که ریستوستین در حضور فاکتور فون ویلبراند و گلیکوپروتئین Ib موجب تجمع پلاکت ها می شود. فعالیت فاکتور ۸ ممکن است نرمال یا کاهش نشان دهد. حالتی شبیه به زیرگروه ۲B تحت عنوان تایپ پلاکتی بیماری فون ویلبراند (platelet type) یا فون ویلبراند کاذب ممکن است رخ دهد که ناشی از جهش در گلیکوپروتئین Ib پلاکت است، به طوری که گیرنده جهش یافته موجب پیوند خودبخود با مالتی مرهای بزرگ فون ویلبراند می شود. تایپ پلاکتی شبیه به زیرگروه ۲B با ترومبوسیتوپنی به علت پاک سازی پلاکت های آلوده به مالتی مرهای بزرگ فون ویلبراند و کاهش مالتی مرهای بزرگ VWF تظاهر می کند. زیرگروه ۲B و تایپ پلاکتی ممکن است با ترومبوسیتوپنی ایمونولوژیک (TIP) اشتباه شود. افتراق زیرگروه ۲B از تایپ پلاکتی با تغییراتی در آزمایش RIPA امکان پذیر است، بدین مفهوم که آزمایش با پلاکت های بیمار و پلاسمای نرمال و نیز آزمایش با پلاکت های نرمال و پلاسمای بیمار انجام گیرد.
زیرگروه ۲M کمتر از ۵% موارد بیماری را شامل شده و جهش در فاکتور فون ویلبراند موجب کاهش پیوند آن با گلیکوپروتئین Ib پلاکتی می شود. کاهش شدید فعالیت کوفاکتور رسیتوسپتین (R:Co) مشاهده می شود. نسبت فعالیت فاکتور فون ویلبراند (VWF:Rco) به سطح آنتی ژنی (VWF:Ag) مانند تایپ ۲Aو ۲B کمتر از ۵% تا ۷% می شود. برخلاف زیرگروه های فوق آزمایش پایش مالتی مریک نرمال است. کاهش نسبت VWF:Ag VWF:Co/ برای افتراق تایپ دو از تایپ یک بیماری کمک کننده است.

در زیرگروه (Normandy)2N جهش فاکتور فون ویلبراند به شیوه ای است که به فاکتور ۸ متصل نمی شود و از این رو حالت حفاظتی فاکتور فون ویلبراند از روی فاکتور ۸ برداشته شده و بیماری شبیه به هموفیلی با سطح فاکتور ۸ بین ۵ تا ۱۵ % در می آید. نیم عمر فاکتور ۸ از ۲۱ ساعت به حدود ۲ ساعت افت می کند.
توجه داشته باشید که این حالت شبه هموفیلی به شیوه آتوزوم به ارث می رسد و خونریزی شبیه به هموفیلی در یک خانم بایستی شک را بسوی بیماری فون ویلبراند تایپ (۲NVWD)2N سوق دهد. آزمایش های سطح آنتی ژنی VWF و فعالیت کوفاکتور ریستوستین و RIPA در زیرگروه ۲N نرمال است.
تایپ ۳ بیماری فون ویلبراند با کاهش شدید فاکتور فون ویلبراند و کاهش متوسط تا شدید فاکتور ۸ انعقادی ) ۲ تا ۱۰ %( همراه است. خونریزی شبیه به بیماری هموفیلی از ویژگی های بیماری است. آزمایش های VWF:Ag و VWF: RCo و RIPA دارای کاهش بسیار شدید است.

سطح فاکتور فون ویلبراند در حاملگی به دو تا سه برابر میزان پایه در سه ماهه دوم و سوم می رسد و از این رو مبتلایان به تایپ کلاسیک نیازی به درمان ندارند. توجه داشته باشید که حاملگی موجب تصحیح فاکتور فون ویلبراند در تایپ ۲ نمی شود و از طرفی سطح فاکتور فون ویلبراند بسرعت بعد از زایمان افت کرده و موجب خونریزی شدید در یک تا سه هفته بعد از زایمان می گردد، از این رو سفارش می شود که سطح فعالیت فاکتور فون ویلبرانداز (VWF:RCo) به میزان ۵۰ % نرمال برای بیهوشی نخاعی و زایمان و بعد از زایمان رسانیده شود.
دسموپرسین (DDAVP) هورمون مصنوعی شبیه به هورمون آنتی دیورتیک است که موجب رها شدن فاکتور فون ویلبراند و فاکتور ۸ از منابع ذخیره ای بدن می شود و درمان مناسب برای تایپ یک و بسیاری از موارد تایپ ۲ است. از فرآروده های کرایو و humate P ، ترکیبات آنتی فیبرینولیتیک و استروژن در درمان بیماری فون ویلبراند استفاده می شود.

بازدارنده های انعقادی

شروع علائم خونریزی در فردی که سابقه خونریزی نداشته و تاریخچه خانوادگی منفی از نظر بیماری خونریزی دهنده دارد ممکن است اختلالات انعقادی جدید و یا بیماری های بافت خونساز را مطرح کند. بازدارنده علیه فاکتور ۸ یا هموفیلی اکتسابی A با ساخته شدن آنتی بادی علیه فاکتور ۸ شکل می گیرد.

 

بازدارنده علیه فاکتور فون ویلبراند
بازدارنده علیه فاکتور فون ویلبراند شبیه به بیماری ارثی فون ویلبراند با خونریزی پوستی مخاطی همراه است و اغلب در زمینه اختلالات لنفوپرولیفراتیو، مایلوپرولیفراتیو و بیماری های قلبی عروقی شکل می گیرد. در میان اختلالات لنفوپرولیفراتیو، گاماپاتی منوکلونال با اهمیت ناشناخته و در میان اختلالات مایلوپرولیفراتیو، ترومبوسیتمی اولیه (ET) شیوع بیشتری نسبت به سایر اختلالات این خانواده در ایجاد بیماری فون ویلبراند اکتسابی دارد.
اختلالات قلبی عروقی ارثی و اکتسابی از قبیل تنگی آئورت، اختلالات دریچه ای و کاربرد پروتزهای مصنوعی در قلب با بیماری فون ویلبراند اکتسابی گزارش شده است. تخریب مالتی مرهای بزرگ فون ویلبراند به علت تنگی آئورت و نیروی شار (shear) شبیه به بیماری فون ویلبراند ارثی تایپ ۲A جلوه می کند. جذب فاکتور فون ویلبراند روی پلاکت ها در ET و روی سلول های توموری و نیز پروتئولیز آن در اختلالات دریچه ای و مصرف داروی سیپروفلوکساسین گزارش شده است. همراهی تنگی آئورت و آنژیودیس پلازی گوارش و فون ویلبراند اکتسابی را سندرم Heye گویند که ممکن است با خونریزی همراه شود. کم کاری تیروئید با کاهش فاکتور فون ویلبراند همراه است.
به نظر می رسد که فاکتور فون ویلبراند در اورمی غیر کارآمد می گردد و از این رو تزریق دسموپرسین و کرایو  گاهی در جلوگیری از خونریزی در این بیماران سودمند است. آزمایش کوفاکتور ریستوستین (R:Co) و سنجش فعالیت پیوند پلاکت ها به کلاژن (VWF:CB) هم در نوع ارثی و اکتسابی کاهش می یابد.