هيپرايمونوگلوبولين‌ها يا گلبولين‌هاي اختصاصي

هيپرايمونوگلوبولين‌ها يا گلبولين‌هاي اختصاصي
ايمونوگلوبولين‌هاي اختصاصي يا هيپرايميون (hyperimmune) جهت جلوگيري يا درمان برخي از بيماري‌ها موجود است. اين محصول از پلاسماي اهداكنندگان تهيه مي‌گردد كه داراي تيتر بالايي از آنتي‌بادي‌هاي معيني هستند. معمولاً اين اهداكنندگان قادرند كه پلاسماي خود را يك يا دو بار در هفته بصورت پلاسمافرزيس اهدا نموده بدون آنکه عارضه‌اي براي آن ها بجا گذارد.

اين فرآورده‌ها، IgG هايي هستند كه از اشخاصي كه قبلا به عفونتي مبتلا شده‌اند و يا افرادي كه سيستم ايمني آن‌ها بر عليه يك عامل بيماريزا فعال و تحريك شده است، به دست مي‌آيد. در پلاسماي اين اشخاص آنتي‌بادي بر عليه يك عامل بيماريزاي خاص مثل ويروس هپاتيت B به مقدار زياد وجود دارد. با استحصال اين نوع آنتي‌بادي به عنوان دارو در درمان بیماری‌های مربوطه استفاده می‌شود. مصرف اين داروها محدود است، ولي ارزش اقتصادي بالايي دارند. اقلام مهم اين دسته داروها عبارتند از:

Anti RhD
ايمونگلبولين ضد كزاز عضلاني
ايمونگلبولين ضد كزاز وريدي
ايمونگلبولين ضد هاري
ايمونگلبولين ضد هپاتيتB

ايمونوگلوبولين‌هاي ضد Rh كه در پيش‌گيري از بيماري هموليتيك نوزادان و ساير شرايطي كه موجب حساسيت در سيستم Rhesus ميگردد كاربرد فراوان دارد، به نظر مي‌رسد كه از ميان گاماگلوبولينهاي اختصاصي، اين محصول اولين دارويي باشد كه با نوع تهيه شده از طريق بيوتكنولوژي جايگزين گردد.

ايمونوگلوبولين ضد هپاتيتB كه در مواقع آلودگي تصادفي با ويروس هپاتيت B مانند ورود اتفاقي سوزن آلوده به بدن
(needle- stick injury) استفاده می‌شود. مصارف ديگر در جلوگيري از انتقال آلودگي مادر به نوزاد و جلوگيري از آلودگي مجدد در پيوند كبدي است.

ايمونوگلوبولين ضد آبله مرغان يا Varicella-Zoster كه در پيشگيري از آلودگي افراد در معرض خطر، مثل نوزادان يا بيماراني مصرف می‌شود كه تحت درمان با داروهاي سركوب‌گر سيستم ايمني (immune suppressors) يا شيمي‌درماني باشند.

از مصارف جديد گاماگلوبولين وريدي استفاده از آن در درمان بیماری های التهابي و خودايمني مي‌باشد. اولين مشاهدات در دهه 1980 حاكي از موفقت‌آميز بودن تزريق وريدي مقادير زياد گاماگلوبولين در درمان
ITP (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura) به ويژه در كودكان بوده است و از آن زمان مطالعات و بررسي‌هاي باليني متعددي در جهت افزايش كاربرد اين دارو انجام گرفته است. در ITP اپسونيزه شدن پلاكت با اتوآنتي‌بادي‌ها و حذف سريع اين سلول‌ها بوسيله طحال باعث كاهش شديد اين سلولها مي‌گردد. در برخي از انواع اين بيماري گليكوپروتئين‌هاي سطحي سلول GPIIb.IIIa GPIb/IX آنتي‌ژن هدف براي توليد اتوآنتي‌بادي هستند و در اين موارد علاوه بر كاهش تعداد پلاكت به دليل نقص در فعاليت پلاكت‌هاي موجود خونريزي شديدتري بروز مي‌نمايد. اين بيماري در كودكان معمولاً به دنبال عفونت حاد مجاري تنفسي بروز مي‌نمايد. در حالي كه در بزرگسالان چنين ارتباطي ديده نمی‌شود. در 80% موارد بيماري در كودكان عارضه حاد بود و خود به خود مهار می‌شود (self limiting) در حالي كه در بزرگسالان اين حالت تنها در 10% تا 20% موارد مشاهده مي‌گردد. تزريق IVIg در بيماران با شمارش پلاكت كمتر از 30000/dl كه دچار خونريزي شديد مي‌گردند و در معرض خطر مي‌باشند قبل از عمل جراحي پيشنهاد مي‌شود..

بعضي از بیماری‌هایي كه مصرف IVIG در آن‌ها موفقيت آميز بوده است عبارتند از موارد هموفيلي ناشي از وجود آنتي‌باديهاي خود ايمني، سندرم گيلن باره، بيماري كاوازاكي (Kawasaki) ، پلي ميوزيت و موارد ديگر.

بسياری از محصولات ایمونوگلوبولین تزریق داخل وریدی حاوی مقدار ناچيزي از IgA و IgMمي‌باشند. اگر چه IgA ممکن است واکنش آنافيلاکتيک شديد در بيماران با آنتی‌بادیهای ضد IgA ايجاد كند، تعداد موارد منتشر شده از اين عارضه جانبي، که ممکن است پس از درمان با فرآورده های خونی ديگر رخ دهد، بسيار جزئي است. در پيشگيری از اين عارضه جانبی، قبل از هر درمان با IVIG ميزان IgAدر بيمار بايد تعيين بشود. IVIG همچنين حاوی مقدار بسيار کم از محلول CD4، CD8 و مولکول HLA و برخی سيتوکين‌ها است.

کاربردهای ایمونوگلوبولین تزریقی داخل وریدی IVIG

IVIG جهت درمان بیماریهای گوناگون، شامل بیماری‌های اتوایمیون، عفونی و ایدیوپاتیک (با علل ناشناخته) مورد استفاده قرار می‌گیرد.. IVIG یک درمان تائید شده برای بیماری پیوند بر علیه میزبان (Graft Versus Host Disease) و ITPاست. کاربرد این فرآورده در بیماران مبتلا به “بیماری کاوازاکی”، “سندروم گیلین باره” و “پلی میوزیت-درماتومیوزیت” پذیرفته شده است. اثرات مفید تزریق عضلانی ایمونوگلوبولین به عنوان یک درمان پیشگیری کننده در بیماران مبتلا به “سندروم نقص ایمنی ” ثابت شده است. سازمان غذا و داروی ایلات متحده، استفاده از IVIG را برای 6 مورد زیر تائید کرده است :

فقر ایمنی اولیه
ترومبوسیتوپنی با واسطه ایمنی
بیماری کاوازاکی
پیوند سلولهای بنیادین خونساز در بیماران بالای 20 سال فقط فرآورده Gamimune-N
لوکمی لنفوسیتیک مزمن سلولهای B
غفونت HIV تیپ I در کودکان

سایر کاربردهای ایمونوگلوبولین تزریقی داخل وریدی، به صورت off-lable، توسط
National Guideline Clearinghouse   گزارش شده است :

بیماری های خونی
Aplastic anemia
Pure red cell aplasia
Diamond-Blackfan anemia
Autoimmune hemolytic anemia
Hemolytic disease of the newborn
Acquired factor VIII inhibitors
Acquired von Willebrand disease
Immune-mediated neutropenia
Refractoriness to platelet transfusion
Neonatal alloimmune/autoimmune thrombocytopenia
Posttransfusion purpura
Thrombotic thrombocytopenia purpura/hemolytic uremicsyndrome

بیماریهای عفونی

مواردی که ابتلا به بیماری عفونی می‌تواند آسیب‌رسان باشد ، عبارتند از وزن کم در هنگام تولد ( برای مثال کمتر از 1500 گرم) پیوند اندامهای سخت، جراحی، تروما، سوختگی و عفونت HIV

بیماری های اعصاب

Epilepsy
pediatric intractable Guillain-Barré syndrome
Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy
Myasthenia gravis
Lambert-Eaton myasthenic syndrome
Multifocal motor neuropathy
Multiple sclerosis

زنان و زایمان

IVIG ممکن است برای جلوگیری از تلقات مکرر در حاملگی مفید باشد.

بیماریهای ریه

Asthma
Chronic chest symptoms

بيماريهاي مرتبط با روماتولوژي

Rheumatoid arthritis (adult and juvenile)
Systemic lupus erythematosus
Systemic vasculitides
Dermatomyositis, polymyositis
Inclusion-body myositis
Wegener granulomatosis

القای بهبودی موفقیت‌آمیز با استفاده از IVIG و استروئیدها در خانمهائی که در سه ماهه اول حاملگی، تشخیص گرانولوماتوزیس Wegener در آنها داده‌اند شرح داده شده است.

Adrenoleukodystrophy
Amyotrophic lateral sclerosis
Behçet syndrome
Acute cardiomyopathy
Chronic fatigue syndrome
Congenital heart block
Cystic fibrosis
Autoimmune blistering dermatosis
Diabetes mellitus
Acute idiopathic dysautonomia
Acute disseminated encephalomyelitis
Endotoxemia
Hemolytic transfusion reaction
Hemophagocytic syndrome
Acute lymphoblastic leukemia
Lower motor neuron syndrome
Multiple myeloma
Human T-cell lymphotrophic virus-1–associated myelopathy
Nephritic syndrome
Membranous nephropathy
Nephrotic syndrome
Euthyroid ophthalmopathy
Opsoclonus-myoclonus
Recurrent otitis media
Paraneoplastic cerebellar degeneration
Paraproteinemic neuropathy
Parvovirus infection (general)
Polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, and skin changes (POEMS)                             syndrome
Progressive lumbosacral plexopathy
Lyme radiculoneuritis
Rasmussen syndrome
Reiter syndrome
Acute renal failure
Thrombocytopenia (nonimmune)
Streptococcal toxic shock syndrome
Uveitis

يافته هاي ديگر شامل موارد زير است:

Mori در 2007 به اين مطلب پي برد كه كاربرد درماني ايمونوگلوبولين تزريقي داخل وريدي، دوره سندروم
Miller Fisher را تغيير نمي‌دهد
Korber در سال 2007 گزارش درمان موفقيت‌آميز Scleromyxedema با دوز پايين ايمونوگلوبولين داخل وريدي را منتشر كرد.
Zinman در سال 2007 با مطالعه تحقيقاتي بر روي 51 بيمار مبتلا به مياستني گراويس به صورت راندوم، نتيجه گرفت كه IVIG بر روي بيماراني كه با ضعف حاد ناشي از مياستني گراويس مواجه هستند، تاثير مثبتي دارد.
Suchak در سال 2007 متوجه شد كه استفاده از ايمونوگلوبولين تزريقي داخل وريدي در مبتلايان به
| Pyoderma Gangrenosum كه به درمان با كورتيكواستروئيدهاي عمومي پاسخ نمي‌دهند، يك عامل منحصر به فرد در تعديل ايمني است
بر طبق اطلاعات منتشر شده، استفاده از ايمونوگلوبولين تزريقي داخل وريدي جهت درمان درماتوتيت آتوپيك توصيه نمي‌شود.
Kerr در سال 2007 به اين نتيجه رسيد كه نوع دوم “onset pityriasis rubra pilaris” بالغين، به طور موفقيت آميزي با ايمونوگلوبولين تزريقي داخل وريدي قابل درمان است.

ایمونوگلوبولین تزریقی داخل وریدی و بیماری های پوستی
از آنجا که بیشتر بیماریهای پوستی دارای یک اثر ایمونولوژیکال هستند، این حقیقت که IVIG برای درمان این بیماریها مفید است، دور از ذهن نمی‌باشد. استفاده از IVIG در درمان بیماریهای پوستی زیر سودمند گزارش شده است.

autoimmune blistering diseases
lupus erythematosus
dermatomyositis
scleroderma
toxic epidermal necrolysis
atopic dermatitis
pyoderma gangrenosum
epidermolysis bullosa acquisita
herpes gestationis
erythema multiforme
chronic autoimmune urticaria
pemphigus foliaceus
mucous membrane pemphigoid
mixed connective-tissue disease

IVIG داراي هر دو نوع آنتي‌باديهاي آگونيستيك و مهار كننده بر عليه آنتي‌ژن Fas (CD95 )، گيرنده‌ي Fas ليگاند، مي‌باشد كه پيامهاي مرگ سلولي برنامه‌ريزي شده ( آپوپتوزيس) را به درون سلول‌ها مي‌فرستند و اين ويژگي، توانايي IVIG را براي درمان Toxic epidermal necrolysis ثابت مي‌كند.

IVIG در افراد مبتلا به ” درماتوميوزيت “، باعث كاهش سطح كمپلكس حمله غشايي در پلاسما مي‌گردد كه متعاقب اين عمل، مقدار C3b و كمپلكس حمله غشايي انباشته شده در مويرگهاي endomysial كم مي‌شود.

پوپوراي ترومبوسيتوپنيك ايديوپاتيك ( ITP )

يكي از موارد اصلي استفاده از IVIG ، كاربرد آن در درمان بيماريهاي خوني است. اولين گزارش در درمان افراد مبتلا به ITP به وسيله IVIG در سال 1981 توسط Imbach و همكارانش ارائه شد. نتيجه تحقيق آنها نشان مي‌دهد كه تجويز IVIG منجر به تحريك بهبودي سريع در كودكان مبتلا به ITP مي‌گردد.

تخريب پلاكتي در طحال رخ مي‌دهد. در طحال تعداد زيادي سلول فاگوسيت كننده مانند منوسيت و ماكروفاژها كه گيرنده براي Fc (Fc-gamma-R ) دارند، مشاهده مي‌شود. اين سلولها مي‌توانند به پلاكتهاي اپسونيزه شده متصل شده و آنها را تخريب كنند. اگرچه پلاكتها در بيشتر اندام‌ها تخريب مي‌شوند، اما برداشتن طحال (splenectomy) يك روش درماني موفقيت آميز در اكثر موارد ITP است. در سال 1982، Fehr و همكارانش نشان دادند كه در مواردي از ITP كه طحال را بر نداشته‌اند، تزريق IVIG ، كليرانس گلبولهاي قرمز حساس شده با آنتي‌بادي نشاندار شده با مواد راديو اكتيو را در داخل بدن طولاني مي‌كند.

در سال 1983، Salama و همكارانش پيشنهاد كردند كه موفقيت IVIG در درمان ITP وابسته به مهار رقابتي گيرنده‌هاي Fc بر روي سلولهاي فاگوسيتيك درون سيستم رتيكولوآندوتليال، به وسيله اريتروسيتهاي حساس شده است.

مكانيسمهاي احتمالي عبارتند از:

IVIG هاي ديمر و مولتي‌مر كه به مقدار كم، اما با اهميت در فرآورده‌هاي IVIG وجود دارند، به گيرنده‌هاي Fc باند شده و كليرانس پلاكتي را مهار مي‌نمايند.
IVIG در برگيرنده مولكولهاي IgG است كه جمعيت زيادي از آنتي‌ژنهاي ميزبان در آن فعاليت دارند. اين مولكولهاي IgG احتمالاً به آنتي‌ژنهاي ميزبان متصل شده و كمپلكس‌هاي ايمني را تشكيل مي‌دهند و براي اتصال با گيرنده‌هايFc ، با پلاكتهاي حساس شده توسط آنتي‌بادي، رقابت مي‌كنند كه نتيجه آن دوره حيات طولاني‌تر پلاكت‌ها مي‌باشد.

ساير مكانيسمهاي پيشنهاد شده براي IVIG شامل قابليت تنظيم كنندگي ايمني در يك نوع آنتي‌بادي مي‌باشد كه آنتي‌بادي‌هاي آنتي ايديوتيپيك خطاب مي‌شوند، مانند آنتي‌باديهايي كه با ناحيه اتصال آنتي‌ژن ((antigen-combining region ) ساير آنتي‌باديها واكنش مي‌دهند. پيشنهادهاي ديگري كه داده‌اند اين است كه مهار رقابتي توسط IVIG ، منجر به كاهش كمپلكس‌هاي ايمني گرديده و پلاكتهاي اپسونيزه شده جهت اشغال   Fc-gamma-R فعال در سيستم رتيكولواندوتليال، بر روي روند ITP تاثير مي‌گذارند. همچنين IVIG اثرات ايمونولوژيكال خود را بر روي پاسخ ايمني سلولي دارد. اين پاسخ‌ها شامل بروز اينترلوكين‌ها، سيتوكين‌ها و توقف رشد لنفوسيتها مي‌باشد.

دوز استاندارد IVIGبه طور روزانه mg/kg 400براي پنج روز است. دوز جديد آن، روزانه g/kg 1به مدت دو روز مي‌باشد كه به نظر مي‌رسد تاثير بيشتري خواهد داشت.

اختلالات اوليه نقص ايمني

X-linked agamma globulinaemia
Di-George anomaly
Severe combined immunodeficiency
X-linked hyper-IgM syndrome
Wiskou Aldrich syndrome
Leukocyte adhesion defects (Types 1 and 2 )
Chronic granulomatous disease

نقايص ثانويه ايمني

Multipie myeloma and chronic lymphocytic leukaemia
Protein-losing enteropathy (with low gammaglobulin)
Nephrotic syndrome (with low gammaglobulin)
Post bone marrow transplantation

بيماري كاوازاكي و بيماري واكنش پيوند بر عليه ميزبان (GVHD )

در ايالات متحده، درمان توصيه شده براي بيماري كاوازاكي در فاز حاد، يك دوز بالاي گاماگلوبولين تزريقي داخل وريدي g/kg 2 و يك دوز بالاي آسپرين mg/kg/d 100-80 مي‌باشد.

مكانيسم درماني IVIG در بيماري كاوازاكي ممكن است تا حدودي ناشي از روند معكوس در مرگ برنامه‌ريزي شده (آپوپتوزيس) لنفوسيت‌هاي مهار شده، باشد.

گاماگلوبولين تزريقي داخل وريدي، اثر ممانعت كننده بر روي چسبندگي پلاكتها و تشكيل ترومبوز دارد. برخي از محققين، مهار رقابتي بين IgG دست نخورده و پروتئين اتصالي (مانند ون ويلبراند) را پيشنهاد مي‌كنند و برخي هم اظهار می‌دارند كه گيرنده‌هاي Fc غشاء پلاكتي و گيرنده‌هاي Fab و Fc ديواره عروقي subendothelium ممكن است در اين واكنش نقش داشته باشند. درمان با IVIG ، آپوپتوزيس نوتروفيلها را در افراد مبتلا به بيماري كاوازاكي تحريك مي‌كند.

دوز بالاي IVIG در سيستم تنظيم ايمني، سطوح فعال شده‌ی اندكسهاي التهابي ( بجز ميزان رسوب گلبول هاي قرمز( ESR را در مرحله حاد بيماري كاوازاكي كاهش می‌دهد.

مشاهده شده است كه IVIG منجر به كاهش عوارض GVHD حاد در افراد گيرنده پيوند مغز استخوان آلوژنيك، مي‌گردد. دوز آن or 500 mg/kg/wk    250 مي‌باشد. پيشگيري بر عليه GVHD حاد توسط IVIG، ممكن است با دخالت IVIG در تحريك اپوپتوزيس لنفوسيت هاي Alloreactive CD4+ CD134+ T cells فرد اهدا كننده، امكان‌پذير باشد .