معماری

آنتی‌بیوتیک‌های مهار كننده سنتز پروتئین

آنتی‌بیوتیک‌های مهار كننده سنتز پروتئین

اصول کلی

برخلاف سلول‌های انسانی که دارای ریبوزوم s80 می‌باشند، باکتری‌ها سنتز پروتئینشان را با استفاده از ریبوزوم s70 انجام می‌دهند. ریبوزوم باکتری از قطعات s50 و s30 تشکیل شده و اطراف mRNA پلی‌سیسترونی که از روی کروموزوم نسخه برداری شده است، را گرفته‌اند.

هدف تعدادی از آنتی‌بیوتیک‌ها، مراحل اختصاصی سنتز پروتئین است که به قطعات s50 یا s30 ریبوزوم وابسته می‌باشد (شکل1). از آنجایی که مکانیسم سنتز پروتئین در باکتری‌ها با سلول‌های انسانی متفاوت است، این آنتی‌بیوتیک‌ها برای باکتری‌ها سمیت انتخابی دارند. البته، آنتی‌بیوتیک‌هایی که سنتز پروتئین باکتری‌ها را مهار می‌کنند ممکن است در غلظت بالا بر روی سنتز پروتئین یوکاریوتی نیز تأثیر بگذارند. از طرفی، میتوکندری دارای ریبوزوم s70 است. بعضی از آنتی‌بیوتیک‌ها که به میزان کافی در سلول میزبان تجمع می‌یابند می‌توانند به بافت‌هایی (نظیر مغز استخوان) که غنی از میتوکندری‌اند، صدمه بزنند. بیشتر آنتی‌بیوتیک‌های مهار کننده سنتز پروتئین باکتریواستاتیک‌اند، البته آمینوگلیگوزیدها در غلظت فیزیولوژیک، برای بیشتر باکتری‌های حساس باکتریوساید می‌باشند.

 

شکل 1: مکانیسم عمل آنتی‌بیوتیک‌هائی که مانع سنتز پروتئین می‌گردند.

 

عوامل مؤثر بر زیرواحد S 50 ریبوزوم

کلرامفنیکل، ماکرولیدها و لینکوزامیدها برروی زیرواحد s50 ریبوزم اثر می‌گذارند.

 

کلرامفنیکل

خصوصیات و مکانیسم عمل: کلرامفنیکل (شکل 2) یک آنتی‌بیوتیک باکتریواستاتیک است که مانع عمل آنزیم پپتیدیل ترانسفراز و تشکیل باند پپتیدی می‌شود. بدلیل اثر داروهای باکتریواستاتیک، عموماً این داروها در ترکیب با آنتی‌بیوتیک‌های باکتریوساید (مثل بتالاکتام‌ها یا آمینوگلیکوزیدها) مصرف نمی‌شوند. این آنتی‌بیوتیک از اولین عوامل ضد میکروبی کشف شده است که مانع سنتز پروتئین می‌گردد (شکل 3). از آنجایی که کلرامفنیکل یک آنتی‌بیوتیک وسیع‌الطیف است و بخوبی در سلول میزبان تجمع می‌یابد، بسیاری معتقد بودند که ممکن است گلوله نقره‌ای (Silver bullet) باشد و بتواند تمام پاتوژن‌ها را بکشد. همچنین کلرامفنیکل بخوبی در سیستم اعصاب مرکزی نفوذ کرده و در مایع مغزی نخاعی تجمع می‌یابد.

در طی اولین سال‌های معرفی این دارو، کلرامفنیکل تقریباً یکسره مصرف می‌شد، اما وقتی برخی بیماران بدنبال مصرف آن، دچار آنمی آپلاستیک شدند، معلوم شد که اغلب از این دارو استفاده مناسب نشده است. امروزه مشخص شده که این توانایی عالی دارو برای نفوذ به سلول میزبان بخودی خود هم مفید و هم مضر است. برخلاف آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام که خیلی کم به سلول میزبان نفوذ می‌کنند، کلرامفنیکل بخوبی در سیتوپلاسم تجمع می‌یابد. در این جا هم می‌تواند باکتری‌های درون سلولی را بکشد و هم با سنتز پروتئین میتوکندری تداخل ایجاد کند. همین امر، عامل توانایی کلرامفنیکل برای متوقف و سرکوب کردن فعالیت مغز استخوان و ایجاد آنمی آپلاستیک می‌باشد. همچنین کلرامفنیکل برای نوزادان نارس سمی است، که ممکن است سبب ایجاد سندرم گری در کودکان (Gray baby syndrome) شود. بهمین دلیل، در ایالات متحده آمریکا پزشکان زیاد از کلرامفنیکل برای درمان بیماران استفاده نمی‌کنند. البته مصرف مناسب آن سبب درمان عفونت‌های ناشی از کلامیدیا سی‌تاسی (پسیتاکوزیس) هموفيلوس انفلوانزا (مننژیت)، سویه‌های ریکتزیا (تب دانه‌دار کوه‌های راکی)، تیفوس و سایر بیماری‌های ریکتزیائی، سروتایپ سالمونلا تیفی (تیفوئید)، یرسینیا انتروکولیتیکا (انتروکولیت) و یرسینیا پستیس (طاعون) می‌شود.

همه این پاتوژن‌ها بجز هموفیلوس، پاتوژن‌های اجباری و اختیاری داخل سلولی می‌باشند. فایده کلرامفنیکل در درمان مننژیت حاصل از هموفيلوس انفلوانزا بطور وسیع به توانایی دارو برای تجمع درون مایع مغزی- نخاعی بستگی دارد. در دنیا، کلرامفنیکل یکی از پرمصرف‌ترین آنتی‌بیوتیک‌ها است.

 

مقاومت باکتری‌ها به کلرامفنیکل: باکتری‌های روده‌ای ارگانیسم‌هایی هستند که مکرراً به کلرامفنیکل مقاومت نشان می‌دهند. در این مورد، مقاومت معمولاً توسط یک فاکتور R پلاسمیدی حاوی ژن مقاومت به کلرامفنیکل و تتراسایکلین روی می‌دهد. این پلاسمید آنزیمی را کد می‌کند که با استیلاسيون، کلرامفنیکل را غیرفعال می‌سازد. معمولاً این نوع مکانیسم مقاومت در سالمونلا تیفی و سویه‌های شیگلا روی می‌دهد. کلرامفنیکل استیلاز به محیط آزاد شده و ایجاد پدیده تلقیح می‌کند (مترجمین: همانند بتالاکتامازهای تولیدی توسط باکتری‌های گرم مثبت).

دو مکانیسم دیگر هم برای مقاومت به کلرامفنیکل گزارش شده است. باکتری‌های روده‌ای و سودوموناس گاهی يك فاکتور R دارند که سبب کاهش نفوذ پذیری دارو به داخل باکتری می‌شوند. ساير باکتری‌ها گاهی دچار جهش در ژن‌های کروموزومی می‌شوند که مربوط به زيرواحد s50 ریبوزومی می‌باشد و سبب می‌گردد که آنتی‌بیوتیک به سختی توسط هدفش شناسایی شود.

 

 

اریترومایسین و سایر ماکرولیدها

خصوصیات و مکانیسم عمل: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی، مولکول‌های بزرگ حلقوی هستند که دارای یک حلقه لاکتون می‌باشند. اریترومایسین (شكل3)، سال‌ها تنها ماکرولید موجود بود، اما افزایش سطح مقاومت به این آنتی‌بیوتیک در باکتری‌ها منجر به پیدایش ماکرولیدهای جدید آزیترومایسین، کلاریترومایسین، ديریترومایسین و تروليندومایسین شد. آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی در غلظت پایین باکتریواستاتیک و در غلظت بالا باکتریوساید می‌باشند.

بیشتر مطالعات مربوط به مکانیسم عمل ماکرولیدها بر روی اریترومایسین متمرکز شده است. اریترومایسین بطور برگشت ناپذیر به ریبوزوم‌های آزاد می‌چسبد، اما به پلی‌زوم‌ها (چند ریبوزوم که قطعه‌ای از mRNA پلی‌سیسترونیک را می‌خوانند) متصل نمی‌شود. اریترومایسین در زمان شروع سنتز به ریبوزوم می‌چسبد و اجازه می‌دهد پپتید کوچکی تشکیل شود، اما بعداً هرگونه سنتز بعدی را مهار می‌کند. در این مرحله هم ترانسلوکاسیون و هم طویل شدن متوقف می‌شود. بدلیل ناپایدار بودن کمپلکس متوقف شده، قطعات ریبوزوم از mRNA جدا می‌شوند. این قطعات که فعالیتشان همچنان بلوکه است، می‌توانند به mRNA جدید متصل شوند.

اریترومایسین یک آنتی‌بیوتیک معمولی است، طیف ضد میکروبی شبیه به پنی‌سیلین G دارد (توسط بتالاکتامازها غیرفعال نمی‌شود)، می‌توان آن را بصورت خوراکی مصرف کرد و در صورت استفاده مناسب، خیلی سمی نيست. بیشتر واکنش‌های مضر اریترومایسین مربوط به بهم زدن معده و روده است. اریترومایسین در درمان بیماری لژیونرها، دیفتری، سیاه سرفه و پنومونی آتیپیک حاصل از مایکوپلاسما و کلامیدیا مصرف می‌شود.

ماکرولیدهای جدید طیف اثر وسیع‌تری دارند و راحت‌تر از اريترومايسين توسط دستگاه گوارش جذب می‌شوند. بنظر می‌رسد آزیترومایسین برضد بورلیا بورگدوفری (عامل بیماری لایم)، هموفيلوس انفلوانزا و انگل توکسوپلاسما گوندی مؤثر باشد. کلاریترومایسین به این دلیل غیرمعمول است که برروی مایکوباکتریوم آویوم داخل سلولی و چند مایکوباکتریوم غیرتيپیک مؤثر است. ترولیندومایسین برای درمان پنومونی پنوموککی و ریشه کنی حاملین استرپتوكك پیوژنز در گلو استفاده می‌شود. روکسی‌ترومایسین (Roxithromycin) یک داروی تحقیقاتی است که بر ضد هلیکوباکتر پیلوری، موراکسلا کاتارالیس و بعضی سویه‌های استافيلوكك و بيشتر سويه‌هاي استرپتوكك مؤثر است، بعلاوه دارای طیف اثر معمول ماکرولیدها می‌باشد.

مقاومت باکتری ها به ماکرولیدها: باکتری‌ها با دو مکانیسم نسبت به ماکرولیدها مقاوم می‌شوند:

اولاً بسياري از باکتری‌ها در ژن کروموزمی سازنده پروتئین L4 یاL12 زیرواحدs 50 ریبوزومی دچار جهش می‌شوند.

ثانیاً بعضی باکتری‌ها دارای فاکتور R هستند که آنزیمی را کد می‌کنند که rRNA s23 را در زیرواحد s50 ریبوزوم دی متیله می‌کند.

در اثر هرکدام از اين مکانیسم‌ها، زیرواحد s50 نمی‌تواند آنتی‌بیوتیک را شناسایی نماید. وقتی مکانیسم مقاومت، بعلت فاکتور R است، باکتری به تمام ماکرولیدها و لینکوزامیدها مقاوم می‌شود.

 

لینکومایسین، کلیندامایسین و سایر لینکوزامیدها

خصوصیات و مکانیسم عمل: معمولاً لینکوزامیدها با ماکرولیدها بدلیل تشابه طیف فعالیت و مکانیسم عمل نه از نظر شیمیایی در یک گروه قرار می‌گیرند. لینکوزامیدها شامل آنتي‌بيوتيك‌هاي لینکومایسین و کلیندامایسین (شكل 3) مي‌باشند. تفاوت کلیندامایسین با لینکوزامیدها داشتن یک گروه کلرین در لینکومایسین بجای گروه هیدروکسیل کلیندامایسین در کربن 7 است. این تفاوت کلیندامایسین را قادر می‌سازد که راحت‌تر جذب شده و بر علیه بی‌هوازی‌ها مؤثرتر باشد.

لینکوزامیدها به همان گیرنده روي زیرواحد s50 ریبوزوم که کلرامفنیکل می‌چسبد، متصل می‌شوند. در اینجا، لینکوزامیدها تشکیل باند پپتیدی را بلوکه می‌کنند. برخلاف کلرامفنیکل، لینکوزامیدها سبب جدا شدن سریع زیرواحدهای s50 وs30 ریبوزوم از همدیگر می‌شوند. مکانیسم دقیق عمل لینکوزامیدها هنوز به خوبي معلوم نیست، اما بنظر می‌رسد که با مكان‌های مشابه آمینوآسیل– tRNA و پپتیدیل tRNA در سرهم کردن ریبوزوم تداخل می‌کنند.

طیف اثر کلیندامایسین شبیه پنی‌سیلین G و اریترومایسین است، اما کلیندامایسین در درمان عفونت‌های حاصل از باکتروئیدس فراژیلیس بی‌هوازی اجباری، خصوصاً در افراد حساس به پنی‌سیلین استفاده می‌شود. گاهی برای درمان آبسه‌ها یا سپسیس حاصل از گونه‌های باکتروئیدس، اکتینوباسیلوس، اکتینومایسس، کاپنوسایتوفاگا، کلستریدیوم، فلاووباکتریوم، فوزوباکتریوم یا پپتواسترپتوكوکوس استفاده مي‌شود. بیشتر این باكتری‌ها بی‌هوازی يا میکروائروفیليک هستند. کلیندامایسین می‌تواند برای درمان عفونت‌های عمیق استافیلوکوکی مصرف شود. کلیندامایسین در ترکيب با جنتامایسین (یک آمینوگلیکوزید)، برای درمان بیماری‌های التهابی لگن استفاده می‌شود.

مقاومت باکتری‌ها به لینکوزامیدها:

مقاومت باکتریایی به لینکوزامیدها با مقاومت به ماکرولیدها مربوط است. مقاومت به لینکوزامیدها، معمولاً با RNA متیلاز القايي اریترومایسین، كه قبلاً توضيح داده شد، همراه است.