معماری

اِن‌گل NGAL

اِن‌گل NGAL:
مقدمه:
گلیکول‌ها بخاطر بیماری‌هایی که در انسان تولید می‌کنند دارای جایگاه ویژه‌ای هستند. گلیکول‌ها بیشترین کاربرد به‌عنوان بیومارکر را دارند، به‌عنوان مثال CA19-9 که یک گلیکوپروتئین است در پیگیری سرطان پانکراس کاربرد دارد، همچنین کارسینوامبریونیک آنتی‌ژن در تشخیص بسیاری از تومورهای سفت و CA125 در تشخیص، پیگیری و درمان بیماران دارای سرطان تخمدان بکار برده می‌شوند. بیشتر این گلیکول‌ها مولکول‌های بزرگی هستند. به‌هرحال یک فامیلی کوچک از این گلیکوپروتئین‌های ترشحی لیپوکالین نام دارد که در کشمکش بین بیماری‌ها و سلامت انسان نقش بسیار مهمی دارد. یک نمونه اصلی از این فامیلی که از گلیکوپروتئین‌های کوچک ترشحی است بنام NGAL نامیده می‌شود.
– در سال‌های اخیر NGAL کاربرد وسیعی به‌عنوان یک بیومارکر جدید در بسیاری از بیماری‌ها و بیماری‌های بدخیم پیدا کرده است.
– فامیلی لیپوکالین: لیپوکالین‌ها یک فامیلی از پروتئین‌های ترشحی کوچک (۱۸۰-۱۶۰ آمینواسید) هستند که جزء پروتئین‌های عملکردی مثل حمل‌کننده هیدروفوبیک لیگاندهای کوچک، می‌باشند. بیشتر پروتئین‌ها که براساس توالی آمینواسیدها طبقه‌بندی می‌شوند جزء پروتئین‌های ساختمانی هستند (Flower et al. 2000).
– مقدار پروتئین‌ NGAL در بسیاری از بیماری‌های خفیف و حالاتی مانند التهاب و بیماری‌های متابولیک دچار تغییر می‌گردد. حالات التهابی و افزایش NGAL در بیماری‌هایی مثل پانکراتیت، مننژیت، میوکاردیت، سوریازیس و پریتونیت دیده می‌شود.
پانکراتیت حاد یک حالت التهابی قابل‌برگشت در پانکراس است که به‌تنهایی نزدیک به ۰۰۰/۲۱۰ نفر را در سال در ایالات متحده درگیر می‌کند (Banks and freeman. 2006).
سطح پلاسمایی NGAL به‌صورت معنی‌داری در عرض ۴۸ ساعت (از شروع علائم) در بیماران دارای پانکراتیت حاد نزدیک به ۱۵ برابر افزایش می‌یابد (Chakraborty et al. 2010). مننژیت‌هایی که عامل آن‌ها باکتری‌های گرم منفی هستند می‌توانند باعث سندرم پاسخ التهابی سیستمیک (SIRS) شوند که باعث مرگ‌ومیر در اثر سپیس (عفونت خون) می‌شود. یکی از دلایل این پاسخ التهابی لیپوپلی ساکارید (LPS) باکتری‌های گرم منفی است.
LPS یک محرک قوی در پاسخ ایمنی است و نقش اصلی در شوک سپتیک در اثر باکتری‌های گرم منفی را دارد. تنها ۱۲ ساعت بعد از تزریق LPS سطح NGAL در جریان خون به‌صورت خیلی شدید افزایش می‌یابد (Marques et al. 2008).
به‌علاوه در یک عفونت باکتریایی مقدار NGAL و سطح آن در خون به‌طور معنی‌داری در برابر آلودگی با ویروس افزایش می‌یابد، به‌عنوان مثال سطح NGAL در گردش خون افرادی که با ویروس HIV آلوده شده‌اند بسیار پایین است (Landro et al. 2008).

۸-۲ عملکرد NGAL:
یکی از اعمال NGAL در حالات فیزیولوژیکی عمل کردن به‌عنوان یک عامل باکتریواستاتیک است، بنابراین محافظت بدن در مقابل باکتری‌های گرم منفی و عفونت مایکوباکتریوم یک وظیفه مهم NGAL می‌باشد. این عمل به‌واسطه باند شدن محکم این مولکول به پروتئین باندشده به آهن به نام سیدروفور می‌باشد. آهن به‌صورت فروس برای رشد باکتری مورد احتیاج است، به‌هرحال سطح خیلی پائین از آهن آزاد در بدن برای سلول‌های باکتری ضروری است.
برای بدست آوردن این آهن، باکتری‌ها دارای مکانیسمی جهت بدست آوردن آن هستند. تولید پروتئینی بنام سیدروفور که با آهن باند می‌شود (در مایع گوارش و در داخل ماکروفاژها) بخصوص به فرم فریک آن جزء این مکانیسم می‌باشد.
NGAL تمایل بسیار زیادی به باند شدن با سیدروفور دارد چه موقعی که آهن به‌صورت آزاد است و یا به‌صورت ذخیره. زمانی که NGAL به این پروتئین باند شد، کمپلکس NGAL و سیدروفور به‌وسیله سلول‌های حمل‌کننده برداشته شده و به‌وسیله گیرنده‌های مشابه گیرنده‌های NGAL این آهن ذخیره از پروتئین جدا می‌گردد. با این روش باکتری از آهن موردنیاز خود به‌وسیله NGAL محروم می‌شود (Nairz et al. 2009) (Holmes et al. 2005).
مطالعات اخیر نشان داده است که کتکول‌ها که از گیاهان مشتق شده‌اند و در رژیم غذایی ما وجود دارند می‌توانند با NGAL متصل شده و باعث گشوده شدن یک امکان جدید برای نقش عملکردی NGAL انسانی در سلامت و یا بیماری انسان گردند.
جالب است که کتکول‌ها وقتی به‌تنهایی با NGAL متصل می‌شوند این اتصال بسیار ضعیف است. این اتصال با وجود آهن بخصوص نوع آهن فریک به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد.
مطالعات بیشتر نشان داد که ۳ مولکول کاتکول تشکیل یک کمپلکس (کمپلکس ۳ کاتکول) را می‌دهند که با آهن نقش عامل تثبیت‌کننده را به مولکول‌های کاتکول می‌دهد. این کمپلکس به همراه آهن در حفره‌ای از مولکول NGAL و ترکیب آهن و کاتکول در کلیه‌ها قبل از بازجذب توسط گیرنده‌های NGAL فیلتر می‌شوند (Bao et al. 2010) (Backhed et al. 2005). به‌هرحال اعمال این کمپلکس‌ها به‌تنهایی و یا همراه با NGAL هنوز کاملاً روشن نشده است.
– عمل دیگر NGAL که موردمطالعه قرار گرفته فعالیت به‌عنوان یک واکنشگر شیمیایی است که در مقابل نوتروفیل‌ها به‌عنوان یک مهارکننده محرک‌های اکسیداتیو عمل می‌کند. نشان داده شده که نوتروفیل‌ها که اولین واکنش‌گرها در پاسخ به التهاب‌های حاد در بدن هستند به NGAL جهت حرکت به سمت ارگان هدف نیازمندند.
NGAL در ترمیم زخم‌ها دارای نقش و عملکرد خاصی است. همچنین NGALدارای نقش واسطه‌ای در ازدیاد سنتز و ساخت غضروف به‌وسیله سلول‌های کندروسیت و نیز تحریک تکثیر سلول‌های اپی‌تلیال توبولار کلیه می‌باشد (Owen et al. 2008).
اما تا بحال نشان داده نشده که NGAL بر روی ازدیاد سلول‌های سرطانی تأثیری داشته باشد، درعوض به‌طور معنی‌داری توانایی جلوگیری از حمله سلول‌های سرطانی و متاستاز آن‌ها را دارد (Tong et al. 2008) ,(Lee et al. 2006).

دو امکان در مکانیسم تأثیر ضد تهاجمی NGAL توضیح داده شده است؛ اولی مکانیسم مهار تیروزین کیناز غیرگیرنده FAK است که یک کلید متاستاتیک در سلول‌های سرطانی است.
مکانیسم دوم نشان داد که وقتی ئی–کادهرین به‌صورت خارجی بیان می‌شود می‌تواند باعث افزایش بیان NGAL شود (Tong et al. 2011). ئی-کادهرین یک مولکول است که باعث چسبندگی سلول می‌شود و وابسته به کلسیم است. بیان این پروتئین و تحریک سلول‌های اپی‌تلیال باعث چسبیدن این سلول‌ها به یکدیگر می‌گردد (بنابراین باعث جلوگیری از متاستاز می‌شود). مطالعات بیشتر نشان داد که NGAL باعث مهار رگ‌زایی در سلول‌های سرطانی پانکراس در انسان می‌شود (Tong et al. 2008).

۸-۳ نقش NGAL به‌عنوان یک مارکر پیش‌آگهی‌دهنده و تشخیصی:
وجود انواع مختلف NGAL در مراحل بیماری‌ها به‌تنهایی می‌تواند دلیل قطعی برای نشان دادن توانایی NGAL به‌عنوان یک بیومارکر در تشخیص بیماری‌ها باشد.
در بیماری‌های خوش‌خیم مثل صدمات حاد کلیه (AKI) وجود این پروتئین بیشترین ارزش مطالعاتی و تشخیصی را دارد. در یک مطالعه سطح NGAL در ادرار در ۶ ساعت بعد از انجام عمل جراحی قلب در بیماران بستری در بخش ICU نشان داد که در بیماران دچار صدمات حاد کلیه ارزش تشخیصی بالایی دارد (Koyner et al. 2010). در مطالعه‌ای دیگر که بر روی بیماران بعد از جراحی قلب بر روی سطح پلاسمایی انجام شد، NGAL نشان از افزایش این پروتئین در طی ۲۴ ساعت در بیماران دچار صدمات حاد کلیه (AKI) را داد (Cruz et al. 2010).
NGAL همچنین یک شناسه خوب در بیماران دچار بدی عملکرد کلیه بعد از گرفتن کلیه پیوندی است که اغلب در یک هفته بعد از پیوند کلیه دچار بدی عملکرد می‌شــــــــــــــــوند (Korbely et al. 2011).
پری‌رنال ازتمی (افزایش اوره قبل از کلیه) یک بیماری کلیوی قابل‌برگشت است که به‌طور کامل در عرض ۲۴-۷۲ ساعت قابل‌برگشت است. تشخیص این بیماری از صدمات حاد کلیوی یکی از بزرگ‌ترین مباحث بین نفرولوژیست‌ها و پزشکان بخش اورژانس می‌باشد. در مقایسه بین مقدار NGAL و سطح آن در ادرار بیماران با یک پری‌ازتمی و صدمات حاد کلیه نشان داده شد که سطح NGAL ادرار در بیماران دارای صدمات حاد کلیوی به‌طور معنی‌داری بیشتر از بیماران دچار ازتمی پیش از کلیوی می‌باشد (Nickolus et al.2008).
این نتایج در یک مطالعه دیگر بر روی ۱۰۷ بیمار که ۳۲ نفر آن‌ها دچار ازتمی پیش‌کلیوی بودند مورد تأیید قرار گرفت (Singer et al.2011).
تشخیص صدمات حاد کلیوی در بچه‌ها یک بحث پیچیده دیگر است؛ نفرون‌ها در کودکان کامل نشده‌اند و به همین دلیل حد نرمال کراتینین نسبت به افراد بزرگسال بالاتر است، بنابراین مقدار کراتینین سرم نمی‌تواند یک مارکر خوب جهت تشخیص صدمات حاد کلیوی در این بیماران باشد. یک مقایسه از مقدار NGAL و کراتینین در اطفال (شامل نوزادان و بیماران، با سن بالاتر) نشان داد که مقدار NGAL در ادرار تنها ۲ ساعت بدنبال جراحی‌ بای‌پاس قلبی افزایش یافته و تا ۴۸ ساعت این مقدار باقی می‌ماند.
به‌طور معنی‌داری مقدار NGAL در ادرار بیشتر از ۱۸۵ng/ml و یا NGAL بیشتر از ۹۵ng/ml در پلاسما دارای ۱۰۰%حساسیت و ۹۳% اختصاصیت در شناسایی AKI در نوزادان می‌باشد. این مقدار برای اطفال با سن بالاتر ۴۵ng/ml در ادرار و ۴۸ng/ml در پلاسما می‌باشد که دارای ۸۵% حساسیت و ۸۶% اختصاصیت می‌باشد (Krawczeski et al. 2011)
NGAL بهتر از CA19-9 و CEA (کارسینوامبریونیک آنتی‌ژن) در تشخیص ابتدایی سرطان معده کاربرد دارد (مرحله ۱ و ۲).
در سرطان تخمدان NGAL دارای ۷۲٪ حساسیت و تنها ۵۰% اختصاصیت می‌باشد و در مقایسه CA125 دارای ۸۰٪ حساسیت و ۷۹٪ اختصاصیت می‌باشد (Argoni et al. 2001).
به‌هرحال NGAL به نسبت در عفونت به‌وسیله باکتری‌های گرم منفی بسیار حساس می‌باشد. نتایج خیلی شفاف و واضح نشان داده که NGAL می‌تواند یک عامل جلوگیری‌کننده از عفونت به‌وسیله باکتری‌های گرم منفی باشد.

پاسخ دهید