معماری

بتالاکتامازهاي وسيع‌الطيف

بتالاکتامازهاي وسيع‌الطيف (Extended-Spectrum Beta Lactamases

 

بنابر تعريف ESBLها به جز تعداد اندکي که در زيرگروه‌هاي 2be و2d قرار مي‌گيرند، بتالاکتامازهاي دسته‌ي مولکوليA هستند که حاوي خصوصيات زیر مي‌باشند:

1- قادر به هيدروليز اکسي ايمينوسفالوسپورين‌ها (سفوتاکسيم، سفتازيديم و سفترياکسون) هستند. ميزان هيدروليز آنها در حدي برابر با هيدروليز بنزيل پني‌سيلين‌ها و يا 10% بيش از آنها مي‌باشد.

2- يک ناحيه فعال سريني دارند.

3- عموماً به وسيله‌ي مهار کنندگان بتالاکتاماز چون کلاولانيک اسيد، سولباکتام و يا تازوباکتام مهار مي‌گردند.

ESBLها غالباً به وسيله‌ي پلاسميدهاي بزرگ (تا kb100 و حتي بيشتر) کد مي‌شوند که قابل انتقال از يک سويه به سويه ديگر و يا مابين گونه‌هاي باکتريايي مي‌باشند. باکتري‌هاي توليدکنندهESBL نسبت به 7 متوکسي سفالوسپورين‌ها (سفامايسين‌ها) و کارباپنم‌ها (ايمي‌پنم، مروپنم و ارتاپنم) حساس باقي مي‌مانند. اغلب اين باکتري‌ها مقاومت به آنتي‌بيوتيک‌هاي ديگر را نشان مي‌دهند که يک بحران در امر درمان را به وجود مي‌آورند.

از زماني که آنتي‌بيوتيک‌هاي بتالاکتامي به منظور استفاده‌هاي پزشکي به کار مي‌روند بتالاکتامازها نيز همراه آنها پديدار شده‌اند و شيوع آنها در ارگانيسم‌ها اخيراً افزايش يافته است، به طوري که در برخی باکتری‌ها که شایع نبودند مثلاً در استافيلوکوکوس اورئوس و حتي به پاتوژن‌هاي ديگري که قبلاً فاقد بتالاکتاماز‌ها بوده‌اند همچون هموفيلوس آنفلونزا و نايسريا گونوره‌آ نيز گسترش يافته است.

 

انواع ESBLها:

بتالاکتامازهاي تيپ TEM (کلاس Aي آمبلر):

اين آنزيم‌ها به زيرگروه‌هاي2b ،2be ،2br و 2ber تعلق دارند و تعداد آنها 172 تا مي‌باشد و اولين بار اين آنزيم‌ها در اشریشيا کلي جدا شده از کشت خون يک بيمار يوناني به نام Temoniera گزارش گردید و چند سال پس از آن بتالاکتامازهاي TEM-1 در سرتاسر جهان گسترش يافت و امروزه معمول‌ترين مکانيسم مقاومت باسيل‌هاي گرم منفي در برابر آنتي‌بيوتيک‌هاي بتالاکتام را به خود اختصاص مي‌دهند. جانشيني آمينواسيدي در مکان‌هاي زيادي در آزمايشگاه مي‌تواند بتالاکتامازهاي TEM-1 را بدون از دست دادن فعاليت ايجاد کند که آنها مسئول ايجاد تغييرات فنوتيپي ESBL در جايگاه فعال آنزيمي هستند که امکان دسترسي به اکسي ايمينوها را فراهم مي‌کنند. ریشه‌های جايگاه فعال به سوبستراي بتالاکتام، حساسيت به آنزيم‌هاي مهارکننده‌ي بتالاکتامازي هم چون کلاولانيک اسيد را افزايش مي‌دهد. TEM-10، TEM-12 و TEM-26 در آمريکاي شمالي و جنوبي شايع مي‌باشند.

 

بتالاکتامازهايTEM مقاوم به مهار کننده‌ها (Inhibitor-resistant TEM (IRT)):

براي جلوگيري از بروز مقاومت در ارتباط بــــــا بتالاکتامازهاي کلاس A نسبت به پني‌سيلين‌ها، تکامل مهار کنندگان بتالاکتاماز نظيرکلاولانيک اسيد، سولباکتام و تازوباکتام به عنوان يک استراتژي مطرح شده بود. اين بتالاکتام‌ها خود به تنهايي فعاليت ضد باکتريال ضعيفي دارند، ولي به طور کووالانت به سايت فعال بتالاکتامازهاي کلاس A باند شده و آنها را مهار مي‌کنند، لذا مهار کنندگان بتالاکتاماز در ترکيب با پني‌سيلين‌ها در مقابل باکتري‌هاي مقاوم به پني‌سيلين فعال مي‌باشند. در واقع، زماني که مهار کنندگان بتالاکتاماز جهت مصارف باليني معرفي شدند مقاومتي نسبت بدين عوامل وجود نداشت.

مهار کنندگان بتالاکتاماز فعاليت‌هاي پني‌سيلين‌ها، يوريدو و کربوکسي را در مقابل بتالاکتامازهاي گروه 2b و 2beي Bush بدان‌ها باز مي‌گردانند. تاکنون 27 نوع IRT از نمونه‌هاي باليني ایزوله و شناسائی شده‌اند.

 

بتالاکتامازهاي تيپ SHV (کلاس Aي آمبلر):

اين آنزيم‌ها به زيرگروه‌هاي2b، 2be و 2br تعلق دارند. ESBLهاي تيپ SHV و TEM در اطراف جايگاه فعال خود يک يا بيشتر جانشين آمينواسيدي دارند. پيش‌ساز دسته‌ي آنزيم‌هايSHV و SHV-1 عموماً در کلبسيلا پنومونيه يافت شده و در 68% اسيدآمينه‌هايش با TEM-1 مشترک مي‌باشد و از نظر ساختاري شباهت کلي به هم دارند. ممکن است ژن بتالاکتاماز SHV-1 به عنوان يک ژن کروموزومي در کلبسيلا ظاهر شده و بعد با پلاسميد ادغام شده باشد که از آن طريق در گونه‌هاي ديگر انتروباکترياسه پخش شده است. SHV-1 مقاومت به پني‌سيلين‌هاي وسيع‌الطيف مثل آمپي‌سيلين، تيکارسيلين و پيپراسيلين را ايجاد مي‌نمايد، در حالي که نسبت به اکسي ايمينوسفالوسپورين‌ها اين مقاومت را ايجاد نمي‌کند. ESBLهاي تيپ SHV اخيراً در مطالعات ايزوله‌هاي کلينيکي مقاوم در اروپا و آمريکا غالب شده‌اند. تاکنون بيش از127 آنزيمESBL تيپSHV گزارش شده است کهSHV-5 و SHV-12 در ميان اعضاي اين خانواده بيشتر شايع هستند.

بتالاکتامازهاي تيپCTX-M (کلاس Aي آمبلر):

اين آنزيم‌ها به زيرگروه 2be در طبقه بندي بوش تعلق دارند و شامل 90 آنزيم هستند، وسيع‌الطيف‌ترين آنزيم‌ها محسوب مي‌شوند و از سال 1995 به بعد ميزان انتشار آنها در ميان باکتري‌ها و در اغلب قسمت‌هاي دنيا به طور قابل ملاحظه‌اي افزايش يافته است، به طوريکه امروزه شايع‌ترين گروه ESBLها به خانواده‌يTEM وSHV تعلق ندارند، بلکه به CTX-M تعلق دارد که فعاليت بيشتري بر عليه سفوتاکسيم نسبت به سفتازيديم دارند. در سال 1986 در ژاپن Mastumoto يک ESBL غير TEM و غير SHV را از يک سويه اشریشیا کلی مقاوم به سفوتاکسيم جدا شده از فلور مدفوعي يک سگ آزمايشگاهي شناسائی نمود که اين آنزيم تحت عنوان FEC-1 معرفي شد. اين سگ براي مطالعات فارماکوکنيتيکی آنتي‌بيوتيک‌هاي بتالاکتام مورد استفاده قرار مي‌گرفت. در ابتدای سال 1989 همکاران Bauernfeind در آلمان يک اشریشیا کلی مقاوم به سفوتاکسيم را گزارش نمودند که آنزيم ESBL غير TEM و غير SHV را توليد مي‌کرد و به دليل فعاليت هيدروليتيک آن در مقابل سفوتاکسيم، اين آنزيم را CTX-M-1 معرفي نمود.

در همان زمان يک انتشار انفجاري از سويه‌هاي سالمونلاي مقاوم به سفوتاکسيم در آمريکاي جنوبي شروع شد، بتالاکتامازهاي مسئول مقاومت نسبت به سفوتاکسيم در مقايسه با سفتازيديم را ايجاد مي‌کردند و فعاليت هيدروليتيک زيادي مقابل سفوتاکسيم و حساسيت به مهار کننده را نشان مي‌دادند. در سال 1996 همان نوع ESBL در سويه باليني اشریشیا کلی گزارش شده بود که در فرانسه در اوايل سال 1989 از يک بيمار با مليت ايتاليايي جدا شده بود. اين سويه که تحت عنوان MEN-1 معرفي شده بود در همان سال توسط Barthelemy و همکارانش تعيين توالي شده و همولوژی توالي به ميزان 39% با آنزيم TEM و SHV مشاهده گرديد. اين اولين توالي از ESBLهاي کلاس A غير TEM و SHV وابسته به پلاسميد بود.

چند سال بعد Ishii و همکارانش يک آنزيم وابسته به MEN-1 با 83% همولوژي را گزارش کردند که توسط سويه اشریشیا کلی مقاوم به سفوتاکسيم در ژاپن در سال 1993 توليد شده بود که آن را Toho-1 نام‌گذاری نمودند.

تعيين توالي ژن‌هاي کد کننده ESBL غير TEM، غير SHV در ســال 1996 مشخص نمود که CTX-M-1 با Men-1 يکسان مي‌باشد و واريانتي از Toho-1 (در سويه سالمونلاي مقاوم به سفوتاکسيم جدا شده در آرژانتين در سال 1990 بعنوان CTX-M-2 معرفي شد) مي‌باشد. در هلند Koweki و همکارانش واريانتي از CTX-M-1 را تعيين هويت کردند که از اعضاء مختلف فاميل انتروباکترياسه در سال 1996 جدا شده بود و به عنوان CTX-M-3 معرفي گردید.

چند سال بعد تعيين توالي ژن کد کننده FEC-1 نشان داد که آنزيم FEC-1 از آنزيم CTX-M-3 تنها با دو جانشيني در سيگنال پپتيد تفاوت دارد. از آن به بعد، آنزيم‌هاي CTX-M يک خانواده‌ي سريعاً رشد يابنده از ESBLها معرفي شدند که در سراسر مناطق جغرافيايي و در ميان طيف وسيعي از باکتري‌هاي باليني به خصوص در اعضاء فاميل انتروباکترياسه انتشار يافته بودند. آنزيم‌هاي CTX-M احتمالاً با انتقال عمودي ژن و به دنبال آن موتاسيون از بتالاکتامازهاي AmpC کروموزومي از Kluyvera ascorbata (99% همولوگي با CTX-M-2) حاصل شده‌اند که توانايي آنها در هيدروليز سفالوسپورين‌هاي با طيف وسیع می‌باشد. يک مشخصه غيرمعمول ديگر اين آنزيم‌ها اين است که 10 برابر فعاليت مهاري قوي‌تري را نسبت به کلاولانيک اسيد نشان مي‌دهند. آنزيم‌هاي CTX-M با شباهت‌هاي توالي آمينواسيدي مي‌توانند به زيرگروه‌هاي متعدد تقسيم شوند. مطالعات فيلوژنيک، پنج گروه عمده از آنزيم‌هاي کسب شدهCTX-M را در بر مي‌گيرند. اعضاء هر گروه بيش از 94% همولوژي با هم دارند، در حالي که کمتر و يا برابر با 90% شباهت با گروه‌هاي بعدي در آنها مشاهده شده است.

  • گروه CTX-M-1 شامل آنزيم‌هاي زير مي‌باشد که در 1989 در آلمان شناسائی شدند:

CTX-M-1, CTX-M-3, CTX-M-10, CTX-M-11, CTX-M-12, CTX-M-15,

CTX-M-22, CTX-M-23, CTX-M-28, CTX-M-29 , CTX-M-30, CTX-M-32, CTX-M-33, CTX-M-36, CTX-M-54

  • گروه CTX-M-2 شامل آنزيم‌هاي زير مي‌باشدکه در 1986 در ژاپن شناسائی شدند:

CIX-M-2, CTX-M-4, CTX-M-5, CTX-M-6, CTX-M-7, CTX-M-20, CTX-M-44(Toho-1), FEC-1

3) گروه CTX-M-8 شامل CTX-M-40 مي‌باشد که در سال 1996 در برزيل شناسائی شد.

4) گروه CTX-M-9 که شامل آنزيم‌هاي زير مي‌باشد که در سال 1994 در اسپانيا شناسائی شدند:

CTX-M-9, CTX-M-13, CTX-M-14, CTX-M-16, CTX-M-17, CTX-M-18, CTX-M-19, CTX-M-21, CTX-M-24, CTX-M-27, CTX-M-46, CTX-M-47, CTX-M-48, CTX-M-49, CTX-M-50, CTX-M-45(TOHO-2)

5) گروه CTX-M-25 که شامل آنزيم‌هاي زير مي‌باشد که در سال 2000 در کانادا کشف شد:

CTX-M-25, CTX-M-26, CTX-M-39, CTX-M-41

در سويه‌هاي باليني، ژن‌هاي کد کننده CTX-M غالباً روي پلاسميد واقع شده‌اند که اندازه پلاسميدها از Kb 7تا Kb 160 متفاوت مي‌باشد. اغلب ژن blaTEM-1 در همان پلاسميد بطور همزمان وجود دارد و ارتباط آن با ژن‌هاي تيپ blaTEM-2، تيپ blaOXA-1 و blaSHV محتمل است، اين پلاسميد نيز مي‌تواند ژن‌هاي مقاومت نسبت به آنتي‌بيوتيک‌هاي ديگر از جمله آمينوگليکوزيدها، کلرامفنيکل، سولفوناميدها، تري متوپريم و تتراسايکلين‌ها را با خود حمل کند. پلاسميدهاي کد کننده CTX-M غالباً به روش کانژوگاسيون در آزمايشگاه قابل انتقال هستند و فرکانس از 10-7 تا 10-2در هر سلول دهنده تغيير مي‌کند. آخرين ژن روي قطعات برش داده شده با آنزيم محدودالاثر BamH1 وEcoR1 در چين مشاهده شده است که ژن‌ها روي پلاسميدهايي با اندازه 60 تا 150 کیلو جفت باز واقع شده‌اند.

اين اطلاعات پيشنهاد مي‌کند که ژن‌هاي blaCTX-M متحرک هستند و اين خصوصيت بدان‌ها اجازه مي‌دهد که از پلاسميدي به پلاسميد ديگر و يا از پلاسميد به کروموزوم انتقال يابند. بتالاکتامازهاي تيپ CTX-M معمولاً به سويه‌هاي وحشي يا آزمايشگاهي اشریشیاکلی، مقاومت بسيار بالايي به آمينوپني‌سيلين‌ها (آمپي‌سيلين يا آموکسي‌سيلين) و سفالوسپورين‌هاي طيف باريک (سفالوتين و سفوروکسيم) اعطا مي‌کند و حساسيت آنها نسبت به 7– متوکسي سفالوسپورين‌ها (سفوکسيتين) و کارباپنم‌ها (ايمي‌پنم و مروپنم) بدون تغيير مي‌ماند.

اغلب آنزيم‌ها مقدار بسيار بالايي مقاومت را به سفالوسپورين‌هاي اکسي‌ايمينو، سفوتاکسيم و سفترياکسون و مقادير متغيري از مقاومت به سفي‌پيم و سفي‌پيروم را فراهم مي‌سازند و مقدارMIC سفتازيديم به طور معني‌داري افزايش يافته ولي اغلب در دامنه حساس باقي مي‌ماند. مقدار مقاومت به ترکيبات مهارکننده‌ي بتالاکتام براساس مقدار آنزيم توليد شده مي‌باشد. مقدار MIC ترکيب کلاولانات به آموکسي سيلين و تيکارسيلين متغير مي‌باشد و در اغلب موارد حساسيت و يا مقاومت خيلي کم در آنها مشاهده مي‌شود. مقاومت نسبت به پيپراسيلين معمولاً توسط تازوباکتام مهار مي‌شود و همين طور در مورد سفوتاکسيم در ترکيب با مهارکنـنده کلاولانات و تازوباکتام نيز بلوکه مي‌گردد. فقط CTX-M-2، CTX-M-3 و CTX-M-14 بر خلاف نامشان فعاليت بيشتري بر عليه سفتازيديم نسبت به سفوتاکسيم دارند.

 

ديگر بتالاکتامازهاي کلاس A‌ي آمبلر:

بقيه‌ي ESBLهاي کلاس A شايع نيستند و اساساً در سودوموناس آئروژینوزا يافت مي‌شوند و فقط به مناطق جغرافيايي محدودي تعلق دارند؛ به طور مثالPER-1 (زيرگروه 2beي بوش) در ايزوله‌هاي ترکيه، فرانسه، ايتاليا و سويه‌هاي اسينتوباکتر مقاوم به چند دارو شايع شده در کره و ترکيه يافت مي‌شود.

VEB-1 و VEB-2 (زيرگروه 2beي بوش) در ايزوله‌هاي جنوب شرقي آسيا،GES-1 (زيرگروه 2fي بوش)، GES-2 و IBC-2 در ايزوله‌هاي جنوب آفريقا، فرانسه و يونان يافت شده‌اند. تعدادي از آنزيم ها نيز در انتروباکترياسه‌ها به نام‌هايBES-1، IBC-1، SFO-1 و TLA-1 شناسائی شده‌اند.

 

بتالاکتامازهاي تيپ OXA (کلاس Dي آمبلر):

اين آنزيم‌ها به زيرگروه‌هاي2d و2de و 2dfي بوش تعلق دارند، تعداد آنها 158 آنزيم مي‌باشد و اوايل دهه‌ي 1980Isoxazole penicillin , به دليل هيدروليز بسيار سريع‌تر پني‌سيلين‌هاي کلاسيک (بنزيل پني‌سيلين) شايع شده‌اند.

در سال 1993 اولين گروه از بتالاکتامازهاي OXA با طيف اثر محدود در سويه‌هاي اسينتوباکتر بوماني مقاوم به ايمي‌پنم در انگلستان رؤيت شدند که داراي فعاليت هيدروليز کننده‌ي کارباپنمي بودند و نکته‌ي مهم اين است که اين مقاومت قابل انتقال بود. البته اين سويه در 1985 جدا شده بود كه در آن زمان به ايمي‌پنم حساس بود. بين سال‌هاي2000 تا 2004 شش نوع آنزيم OXA در سويه‌هاي مقاوم به کارباپنم شناسائی شد.

اخيراً 12 تا ESBL مشتق شده از OXA-10، OXA-1 و OXA-2 با جانشيني اسيدآمينه‌اي، شناسايي شده‌اند که اساساً در نمونه‌هاي سودوموناس آئروژینوزا ايزوله شده و در ترکيه و فرانسه‌ يافت مي‌شوند. اين در حالي است که اغلبESBL ها در اشریشيا کلي و کلبسيلا پنومونيه و ديگر انتروباکترياسه‌ها و اسينتوباکترها وجود دارند. OXA-17بيشتر مقاومت به سفوتاکسيم و سفي‌پيم را نسبت به سفتازيديم منتقل مي‌کند. بتالاکتاماز‌هاي تيپ OXAمقاومت به آمپي‌سيلين و سفالوتين را به باکتري اعطاء مي‌کنند و با فعاليت هيدروليتيکي بالا در مقابل اگزاسيلين و کلوگزاسيلين مشخص مي‌شوند و به طور ضعيفي توسط کلاولانيک اسيد مهار مي‌شوند. برخي از اگزاسيلينازها در حد معني‌داري ترادف آمينواسيدي يکسانی دارند ولي با کلاس D 20 تا 30% شباهت آمينواسيدي دارند؛ بدين ترتيب گروهOXA بيش از آنکه يک گروه ژنوتيپيک باشند، يک گروه فنوتيپيک در نظر گرفته شدند. بتالاکتامازهاي تيپ OXA داراي گروه سريني مي‌باشند،OXA ‌ها بر اساس تشابه آمينواسيدي به 9 زيرگروه تقسيم مي‌شوند:

  • OXA-23 (ARI-1 ),OXA-27,OXA-49
  • OXA-24,OXA-25,OXA-26,OXA-40,OXA-72
  • OXA-51-Like(OXA-64,71,75,78,83,84,86,89,91,92,94,95)
  • OXA-58-Like
  • OXA-55,OXA-SHE
  • OXA-48,OXA-54
  • OXA-50-Like(OXA-50a to OXA-50d)
  • OXA-60-Like(OXA-60a to OXA-60d)
  • OXA-62

انواع OXAها امروزه به عنوان مکانيسم اصلي مسئول مقاومت در جهان مطرح مي‌باشد. هر روزه تعداد اگزاسيلينازها افزايش مي‌يابد که چهار گروه آن در اسينتوباکتر بوماني شناسائی شده‌اند:

1-OXA -23 like(OXA-23,OXA-27,OXA-49)

2- OXA -24 Like (OXA-24,OXA-25,OXA-26,OXA-40,OXA-72)

3- OXA-51 Like

4- OXA -58

 

بتالاکتامازهاي تيپ AmpC(کلاس Cي آمبلر):

اين بتالاکتامازها معمولاً به وسيله‌ي بتالاکتام‌ها القاء مي‌شوند و با ژن‌هاي کروموزومي در بسياري از باسيل‌هاي گرم منفي کد مي‌گردند و جهش مي‌تواند بيان آنها را افزايش دهد. اولين بار بتالاکتامازهاي وابسته به پلاسميد AmpC در سال 1988 گزارش شدند. آنها از انتقال ژن‌هاي کروموزومي از بتالاکتامازهايAmpC قابل القاء به روي پلاسميد برخاسته‌اند. اين نوع انتقال ژني مي‌تواند آنها را به نمونه‌هاي باليني اشریشيا کلي، کلبسيلا پنومونيه، سالمونلا، سيتروباکتر، پروتئوس، انتروباکتر و… انتقال دهد.AmpC مسئول ايجاد مقاومت به سفالوسپورين‌هاي وسيع‌الطيف در انتروباکتر کلواکه مي‌باشد و در اشريشيا کلي بيان ضعيفي دارد.

تاکنون همه‌ي بتالاکتامازهاي AmpC وابسته به پلاسميد به جز يک استثناء، همان طرح سوبستراي آنزيم والدي که اين آنزيم‌ها از آن مشتق شده‌اند را دارند. بيش از 20 تيپ مختلف بتالاکتامازهاي AmpC وابسته به پلاسميد يافت شده است که تفاوت آنها با بتالاکتامازهاي AmpC کروموزومي در غير قابل القاء بودن آنها می‌باشد. همESBL ها و هم بتالاکتامازهاي وابسته به پلاسميد AmpCبه طور تيپيک به مقاومت وسيع چند دارويي وابسته هستند.

بتالاکتامازهاي وابسته به پلاسميد يک چالش عمده‌ي کلينيکي مي‌باشند که اين آنزيم‌ها مقاومت به همه‌ي آنتي‌بيوتيک‌هاي بتالاکتام به جز سفي‌پيم و سفپيروم و کارباپنم‌ها را فراهم مي‌سازد و نيز مقاومت از طريق کانژوگاسيون قابل انتقال مي‌باشد. بتالاکتامازهاي AmpC به طور مشخصي مقاومت يکسان نسبت به سفامايسين‌ها و اکسي ايمينوبتالاکتام ها را نشان مي‌دهند و به مهار توسط کلاوولانيک اسيد مقاوم‌اند.

 

کارباپنمازها (دسته A، B، Dي آمبلر):

گروه پراکنده‌اي از آنزيم‌ها هستند که زيرگروه هاي2f ،2d و 3ي بوش را نيز شامل مي‌شوند و در حال حاضر معمول نبوده ولي مورد توجه فوق‌العاده‌اي هستند و نگراني شايعي را به دنبال دارنــد، چرا که فقط در برابر اکسي ايمينوبتالاکتام‌ها، سفالوسپورين‌ها و سفامايسين‌ها فعال نيستند، بلکه در مقابل کارباپنم‌ها نيز فعالند.

آنزيم‌هاي دسته‌يA به خصوص KPC (klebsiella pneumoniae carbapenemases) (زيرگروه 2fي بوش) وابسته به پلاسميد، کارباپنماز مؤثري است که 4 تيپ از آن گزارش شده است، باکتري‌هاي حاوي آنزيم‌هاي KPC توانايي غير فعال کردن تمام پني‌سيلين‌ها، سفالوسپورين‌ها، آزترونام و از همه مهم‌تر کارباپنم‌ها را دارند. مقاومت ناشي از KPC مي‌تواند هم زمان با ديگر مکانيسم‌هاي مقاومت باکتري‌هاي گرم منفي شاملESBL، مقاومت به فلوروکينولون و آمينوگليکوزيد وجود داشته باشد. پلاسميدي که ژن مقاومت ناشي از KPC را حمل مي‌کند به ساير باکتري‌هاي گرم منفي شامل انتروباکتر، کلبسيلا اکسي‌توکا، سودوموناس، اشريشيا کلي و سراشيا مارسیسنس قابل انتقال است. مقاومت به کارباپنم‌ها در بين باسيل‌هاي گرم منفي به ويژه اسينتوباكتر بوماني و اشريشيا کلي مشکلي جهاني است.

لازم بذکر است که بتالاکتاماز KPC برای اولین بار در سال 1998 از کلبسیلا پنومونیه در یک نمونه‌ی بالینی از یک بیمارستان در کارولینای شمالی در بخش مراقبت‌های ویژه جداسازی شده است. KPC تا سال 2001 در نقاط مختلف شهر نیویورک و نیوجرسی گزارش شده است. مطالعات نشان داده که این نوع مکانیسم مقاومت در حال افزایش در نقاط مختلف جهان از جمله در ایران بوده، لذا وجود ژن KPC bla در سویه‌های بالینی یک تهدید عمده برای بهداشت جهانی می‌باشد.

ديگر کارباپنمازهاي کلاس A شاملNMC ، SME 1-3 (زيرگروه 2fي بوش) و GES و IMI هستند که در بين بسياري از اعضاي خانواده انتروباکترياسه و به ندرت در سودوموناس آئروژينوزا شناسائی شده‌اند. در ايالات متحده آنزيم کارباپنماز SEM کلاس A در سراشيا مارسیسنس شناسائی شده است.

کلاس B آنزيم کارباپنمازها شامل IMP، VIM، GIM و SPM مي‌باشد که در سودوموناس آئروژينوزا، انتروباکترياسه و گونه‌هاي اسينتوباکتر يافت مي‌شوند. در سال 1990 کارباپنمازهاي تيپIMP وابسته به پلاسميد هم در باکتري‌هاي روده‌اي و هم در سودوموناس‌ها و هم در اسينتوباکتر گزارش شده است و 17 واريته از آنها شناسائی شده است. در سال 1997 آنزيم‌هايIMP از اروپا، کانادا و برزيل يافت شده است که به آرامي به کشورهاي ديگر شرق دور انتشار يافته است که 26 تيپ از آن گزارش شده است و به گروه 3aي بوش تعلق دارند.

در سال 1999 در ايتاليا گروه VIM (زيرگروه 3aي بوش) دومين خانواده‌ي رشد يابنده از کارباپنمازها گزارش شدند که داراي 10 عضو مي‌باشد که از نظر جغرافيايي در اروپا، آمريکاي جنوبي، شرق دور و در ايالات متحده يافت شده‌اند.

در نهايت کلاس D کارباپنمازها شامل برخي از آنزيم‌هاي بتالاکتاماز‌هاي OXA با فعاليت کارباپنمازي به نمونه‌هاي باليني اضافه شده است که مکانيسم‌هاي ديگر مقاومت مثل تغيير در نفوذ پذيري يا پمپ‌هاي افلوکس در مقاومت آنها نيز نقش دارند.

 

سایر بتالاکتامازها:

بتالاکتامازها‌ي تيپPER-1 اولين بار در سويه‌هاي سودوموناس آئروژينوزا گزارش شده است و يک آنزيم وابسته به آن يعنيPER-2 که 86% همولوژي باPER-1 دارد در ميان سويه‌هاي سالمونلا انتريکا در آرژانتين يافت شده است و تاکنون سه تيپ PER شناخته شده است.

ESBLهای نوعPER از نظر هومولوژی در حدود 25 الی 27% با SHV و TEM تشابه دارند. 1 PER- اولین بار در سودوموناس آئروژینوزا و سپس در سالمونلا انتریکا سرووار تیفی‌موریوم و همچنین در 60% سويه‌هاي مقاوم به سفتازيديم اسينتوباکتر بوماني در بيماران ترکيه شناسایی شد. این آنزیم قادر است پنی‌سیلین و سفالوسپورین‌ها را به طور مؤثری هیدرولیز کند و نسبت به قدرت مهار کنندگی کلاوولانیک اسید حساس می‌باشد. PER-2 از نظر هومولوژی 86% با PER-1 تشابه دارد و در سالمونلا انتریکا سرووار تیفی‌موریوم، اشریشیا کلی، کلبسیلا پنومونیه و پروتئوس میرابیلیس شناسایی شده‌اند. ارگانیسم‌های تولید کننده PER-1 بطور بارز در ترکیه یافت می‌شوند؛ در ایتالیا سویه‌ای از سودوموناس آئروژینوزا یافت شده است که تولید کننده PER-1 و کارباپنماز VIM-2 می‌باشد. وجود این آنزیم‌ها باعث می‌شود ارگانیسم تقریباً به تمامی آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام مقاوم گردد. در ایتالیا بتالاکتاماز نوع PER در پروتئوس میرابیلیس و آلکالیژنز فکالیس نیز شناسایی شده است. این سویه‌ها در فرانسه نیز گزارش شده‌اند.

بتالاکتاماز نوع VEB-1 ,BES-1: این آنزیم‌ها اکثراً بر روی پلاسمید قرار دارند و حدود 30 درصد با آنزیمPER-1 همولوژی دارند. این آنزیم‌ها باعث مقاومت باکتری به داروهای سفوتاکسیم، سفتازیدیم و آزترونام می‌شوند.

اولين بار در اشریشيا کلي يک آنزيم ديگر بنام VEB-1 در بيماري از ويتنام گزارش شده بود و پس از آن در تايلند در سويه‌هاي سودوموناس نيز يافت شده است و تاکنون سه تيپ از اين آنزيم شناخته شده است.

GES-1 يک آنزيمESBL غيرمعمول ديگر است که به ديگر آنزيم‌هاي بتالاکتاماز وابسته به پلاسميد وابستگي زيادي ندارد و 36% همولوژي با يک کاربني‌سيليناز در پروتئوس ميرابيليس نشان مي‌دهد و تاکنون 9 تيپ از آن گزارش شده است.

CMY، CARB نيز از ديگر بتالاکتامازها هستند که اخيراً کشف شده‌اند.

 

متالوبتالاکتامازها (Metallo-beta-lactamase = MBLs):

اين آنزيم‌ها در سال 1980 از آنزیم‌های حاوی سرين جدا شده‌اند و بر اساس ويژگي عملکردي (ويژگي سوبسترايي به ويژه هيدروليز ايمي‌پنم، حساسيت به EDTA و عدم مهار توسط مهار کننده‌هاي بتالاکتامازهاي سريني) در گروه جداگانه‌اي به نام 3 بوش و Bي آمبلر قرار گرفتند و از نظر مولکوليMBLها به سه زيرگروه تقسيم مي‌شوند:

  • B1 که داراي ريشه هيستيدين و سيستئين مي‌باشند و جزء MBL‌هاي قابل انتقال هستند مثل IMP و VIM.
  • گروه B2 که به جاي هيستيدين داراي آسپارژين مي‌باشد.
  • گروه B3 مثل CAU-1 و GOB-1 و FEZ-1.

و بر اساس هيدروليز ايمي‌پنم و ساير بتالاکتام‌ها،MBL ها به سه گروه تقسيم مي‌شوند:

  • 3A: طيف وسيعي از فعاليت را دارند و بر بتالاکتام مؤثر مي‌باشند.
  • 3B: اويديتي بالايي براي کارباپنم دارند.
  • 3C: به طور ضعيفي نسبت به ساير بتالاکتام‌ها باعث هيدروليز کارباپنم‌ها مي‌شوند.

 

بتالاکتامازهای تیپ NDM (New Delhi MBL):

 

بتالاکتامازهای تیپ NDM در گروه جداگانه‌اي به نام 3 بوش و Bي آمبلر قرار مي‌گيرند و بر اساس ويژگي عملکردي دارای خاصیت هيدروليز ايمي‌پنم، حساسيت به EDTA و عدم مهار توسط مهار کننده‌هاي بتالاکتامازهاي سريني می‌باشند. پخش و گسترش آنزیم‌های NDM در میان گونه‌های مختلف باکتریایی ناشی از قرارگیری ژن‌های blaNDM بر روی پلاسمیدهای انتقال پذیر و ارتباط آنها با ترانسپوزون‌ها و عناصر IS می‌باشد. بتالاکتامازهای تیپ NDM تا قبل از 2008 ناشناخته بوده‌اند، تا اینکه در سال 2009 در دهلی‌ نو گزارش شد و از آن زمان به بعد به طور گسترده‌ای در انگلستان، ایالات متحده و آسیای جنوب شرقی انتشار يافته و شناسائی شدند. در حال حاضر ژن blaNDM در طیف وسیعی از باکتری‌های گرم منفی در نقاط مختلف جهان از جمله در ایران در پاتوژن‌های شیگلا، اسینتوباکتر و ویبریو کلرا بطور گسترده‌ای شناسائی شده است. این آنزیم باعث می‌گردد که باکتری به آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام به استثناء ازترونام مقاومت نشان بدهد.

 

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی