معماری

تیروئیدیت اتوایمیون (تیروئیدیت هاشیموتو، تیروئیدیت لنفوسیتیک)

مروری بر یافته‍های سیتولوژیکی تیروئیدیت اتوایمیون (تیروئیدیت هاشیموتو، تیروئیدیت لنفوسیتیک)

تیروئیدیت اتوایمیون (تیروئیدیت هاشیموتو، تیروئیدیت لنفوسیتیک)

معیارهای تشخیصی

سلول‍های لنفوئیدی و پلاسماسل‍ها در زمینه

سلول‍های لنفوئیدی قرار گرفته روی سلول‍های فولیکولار

تجمعات لنفو- هیستیوسیتی

تغییر سلول هرتل(متغیر)

سلول‍های ژانت چندهسته‍ای و سلول‍های اپی‌تلیوئیدی (متغیر)

 

 

تیروئیدیت لنفوسیتی و تیروئیدیت هاشیموتو (HT) بیانگر تظاهرات یا فازهای مختلف یک بیماری التهابی با واسطه ایمونولوژیک یک ارگان است. نقص در سلول‍های T سرکوب کننده غده را به سلول‍های T سایتوتوکسیک آسیب‍پذیر می‍کند و سلول‍های T کمک کننده را برای تولید آنتی بادی تحریک می‍کند. معمولا بیماران با بزرگی منتشر یا ندولار تیروئید و عملکرد تیروئیدی تغییر یافته که ناشی از تخریب تدریجی با واسطه ایمنی غده تیروئید است مراجعه می‍کنند. آنتی‌بادی‍های ضد تیروئیدی (به ویژه میکروزومال و TPO-Ab) افزایش قابل ملاحظه‍ای در اکثر موارد دارند.HT یکی از تظاهرات اصلی بیماری تیروئیدی اتوایمیون است. بیماری دیگر گریوز(GD) می‍باشد. در بیماران آسیایی شایع‍تر است. در مالزی بررسی 88 مورد HT نشان داد در هندی‍ها شایع‍تر از چینی‍ها یا مالزیایی‍ها می‍باشد و تظاهر ندولار در یک سوم موارد دیده می‍شود.

یک زمینه خونی با سلول‍های لنفوئیدی، تغییرات دژنراتیو در سلول‍های فولیکولار و انفیلتراسیون سلول‍های فولیکولار با سلول‍های لنفوئیدی نماهای کاراکترستیک HT است. نماهای متغیر شامل سلول‍های اکسی‌فیلیک (سلول‍های هرتل)، پلاسماسل‍ها، گرانولوم‍های سلول‍های اپی‌تلیوئیدی و سلول‍های ژانت چند هسته‍ای می‍باشد.

پترن” لنفوسیتیک” HT در بچه‍ها و بالغین جوان با یک تاریخچه کوتاه‍تر بیماری و تیتر پایین یا فقدان آنتی‌بادی رخ می‍دهد. اسمیرها غلبه جمعیت مخلوطی از سلول‍های لنفوئیدی مثل سنتروبلاست‍ها، ایمونوبلاست‍ها و سلول‍های رتیکولوم دندریتیک از مراکز زایگر را نشان می‍دهد که مشخصه تکثیر لنفوئیدی واکنشی است. هیستیوسیت‍های مرکز زایگر، سیتوپلاسم رنگپریده فراوان و هسته هیستیوئیدی دندانه‍دار یا بیضی با کروماتین گرانولار دارند. اغلب به صورت دستجات سلولی و همراه با سلول‍های لنفوئیدی هستند، بعضی از آنها داخل سیتوپلاسم هیستیوسیت قرار دارند. گاهی روزت‍های هیستیوسیت – لنفوسیت یا دستجات لنفوهیستیوسیتی دیده می‍شود. نسبت سلول لنفوئیدی به فولیکولار اغلب 10 به 1 است و سلول‍های اپی‌تلیالی به حدی اندک است که اسمیر شبیه هایپرپلازی لنفوئیدی واکنشی می‍شود.

HT”کلاسیک” یا “florid” در بیماران بزرگ‍تر رخ می‍دهد (معمولا خانم‍ها)، که هایپوتیروئیدی در آنها شایع‍تر است و تیتر افزایش یافته TPO-Ab دارند. لنفوسیت‍ها با تعداد متغیری پلاسماسل زمینه اسمیر را تشکیل می‍دهند. تغییر اکسی‌فیلیک برجستـــــــــــه (سلول هرتل/Askanazy cell) با تجمعات منفرد و سنسیشیال سلول‍ها با سیتوپلاسم فراوان و متراکم حاوی گرانول‍های ظریف و رنگ آبی خاکستری (در رنگ آمیزی MGG) و حدود سلولی بسیار مشخص دیده می‍شود. اندازه هسته‍ها 2 تا 4 برابر اندازه هسته‍های سلول‍های فولیکولار طبیعی است و احتمال دارد آتیپی و هستک‍های برجسته را نشان دهند. شاید سلول‍های فولیکولار به ظاهر طبیعی که نماهای افزایش فعالیت دارند دیده شوند.

یک نمای کاراکترستیک این است که به نظر می‍رسد لنفوسیت‍ها (و ندرتا پلاسماسل‍ها) به سلول‍های فولیکولار چسبیده‍اند یا آنها را انفیلتره کرده‍اند. این یافته از آسیب مستقیـــــــــم اپیتلیالی توسط لنفوسیت‍ها حمایت می‍کند. سلول‍های ژانت چند هسته‍ای و سلول‍هـــــــای اپیتلیوئیدی در 40 درصد موارد دیده می‍شوند. امکان دارد در مراحل اولیه نوتروفیل‍ها و ائوزینوفیل‍ها به سلول‍های فولیکولار بچسبند یا آنها را انفیلتره کنند.

7 تا 33 درصد موارد آنتی بادی منفی هستند. در یک بررسی بر روی 150 مورد HT، مثبت شدن آنتی‌بادی 67/88% بود.TPO-Ab ارتباط قابل ملاحظه‍ای با نسبت‍های بالای لنفوئید به اپی‌تلیال نشان داد ولی با مواردی که هایپرپلازی فولیکولار یا هاشی توکسیکوزیس داشت نه. به نظر می‍رسد مثبت شدن آنتی‌بادی به فاز بیماری بستگی دارد. فقدان آنتی‌بادی‍های سرمی بر پایه تولید آنتی‌بادی موضعی توسط لنفوسیت‍های داخل تیروئیدی توجیه می‍شود.

 

 

مشکلات تشخیصی و تشخیص‍های افتراقی

افتراق هسته‍‍های تیروئیدی برهنه از لنفوسیت‍ها

جمعیت لنفوئیدی در دیگر ضایعات

هایپرتیروئیدیت/ هاشی توکسیکوزیس

افتراق از لنفوما

افتراق از نئوپلاسم‍های فولیکولار و سلول هرتل

افتراق سلول هرتل از دیگر سلول‍های بزرگ غیر لنفوئیدی

تیروئیدیت گرانولوماتوز(GT)

افتراق از واریانت فیبروزینگ HT

اجسام ساموما

 

هسته‍های سلول فولیکولار برهنه از نظر اندازه و شکل شبیه هسته‍ های لنفوسیت است. گرچه آنها کروماتین یکنواخت تر و حاشیه هسته‍ای متراکم تر دارند و حاشیه بازوفیلیک سیتوپلاسمی که در لنفوسیت‍ها دیده می‍شود را ندارند. اسمیرها در HT جمعیت پلی‌مورف سلول‍های لنفوئیدی (از جمله لنفوسیت‍های بالغ و تغییر شکل یافته) با اجسام لنفوگلندولار در زمینه را نشان می‍دهد.

سلول‍های لنفوئیدی اغلب در اسمیرهای کارسینوم پاپیلاری به ویژه واریانت‍های اسکلروز منتشر و شبه وارتین دیده می‍شود. نمونه‍گیری متعدد برای کافی بودن نمونه مهم است تا سلول‍های نئوپلاستیک از قلم نیفتد. اغلب برش‍های هیستولوژیک از تیروئیدهایی که به علت گوآتر ندولار برداشته شده است، تجمعات سلول‍های لنفوئیدی یا فولیکول‍های لنفوئیدی را نشان می‍دهد. این مساله دال بر تشخیص تیروئیدیت نیست و بازبینی اسمیرهای سیتولوژیک از چنین مواردی ندرتا سلول‍های لنفوئیدی را نشان می‍دهد.

بعضی از موارد HT وضعیت هایپرتیروئیدی با افزایش سطـــــــح T3 ,T4 دارند (هاشی توکسیکوزیس). در این موارد، اغلب TPO-Ab منفی است. اسمیرها بسیار سلولار هستند با سلول‍های فولیکولار هایپرپلاستیکی که نمای شعله آتش (fire_flares) را نشان می‍دهد. امکان دارد سلول‍های لنفوئیدی و هرتل اندک یا کانونی باشد و افتراق از گریوز اغلب دشوار یا غیر ممکن است. پیگیری 6 ماهه این موارد با مانیتورینگ سیتولوژیکی و تست‍های عملکرد تیروئید نشان می‍دهد که بیماران طی چند ماه تا 2 سال یوتیروئید می‍شوند و همزمان نمای اسمیر هم به سمت نماهای معمول HT می‍رود. آگاهی از ارتباط نزدیک بین فرم‍های مختلف بیماری‍های تیروئیدی اتوایمیون (گریوز، هاشیموتو و تیروئیدیت بعد از زایمان) تشخیص و مدیریت بیماری را آسان می‍کند.

در حالی که لنفوم غیرهوچکین با گرید بالا به آسانی در اسمیرهای سایتولوژیک تشخیص داده می‍شود، افتراق لنفوم با گرید پایین و MALT از تکثیر واکنشی لنفوئیدی که در تیروئیدیت دیده می‍شود دشوار است. تقریبا 75 درصد لنفوماها در زمینه HT رخ می‍دهد. درگیری کانونی می‍تواند منجر به مشکلات نمونه‍گیری شود. مثلا در یک قسمت غده الگوی اسمیر منطبق با HT است و در قسمت دیگر غده، الگوی لنفوم واضح دارد. تیروئیدیت نوع “florid lymphocytic” با تعداد کمی سلول اپی تلیال، که در بیماران جوان شایع است، اگر در بزرگسالان دیده شود باید به دیده شک به آن نگریست و لنفوم را رد کرد. فلوسایتومتری و ارزیابی مولکولار انفیلتراهای لنفوئیدی در نمونه‍های سوزن نازک به طور افزایش یابنده‍ای برای افتراق لنفوم از تیروئیدیت به کار می‍رود.

سلول‍های فولیکولار و هرتل در HT ممکن است در حدی آتیپی داشته باشند که مشاهده‍گر بی‍تجربه را نگران کند. گاهی اوقات و بیشتر در بیماران جوانتر با تیروئیدیت لنفوسیتی florid، امکان دارد اپیتلیوم فراوان آسپیره شود و منجر به شک به نئوپلازی شود. در حالی که آتیپی سلول هرتل در زمینه سلول‍های لنفوئیدی جزئی از طیف تشخیصی بیماری است، نمونه‍گیری انتخابی از ضایعات هایپرپلازی ندولار کانونی که از سلول‍های فولیکولار یا هرتل آتیپیک تشکیل شده است (در فاز اولیه بعضی موارد HT دیده می‍شود) که جمعیت لنفوئیدی ندارد یا به تعداد کم دارد به آسانی با نئوپلازی اشتباه می‍شود. امکان دارد در تیروئیدیت هاشیموتو     “burn-out” فقط سلول‍های اکسی‌فیلیک در اسمیرها وجود داشته باشد. این مساله به ویژه زمانی که ضایعه نمای ندولار دارد رخ می‍دهد. نمونه‍گیری متعدد، شانس پیدا کردن شواهد انفیلترای لنفوئیدی را به بالاترین سطح می‍رساند. توده‍های سلولی که چسبندگی و اتصال اندکی به یکدیگر دارند و سازمان نیافته هستند دلالت بر نئوپلازی دارد ولی ساختارهای صفحه ‍مانند که با لنفوسیت‍ها انفیلتره شده است به نفع هایپرپلازی است. گرچه این افتراق همیشه واضح نیست. بعضی نویسندگان توصیه به تشخیص نئوپلاسم فولیکولار/ اکسی‌فیلیک در حضور پلئومورفیسم و سلول‍های لنفوئیدی فراوان می‍کنند. احتمال وجود یک نئوپلاسم در زمینه HT باید زمانی که لنفوسیت‍ها و اپیتلیوم فراوان آسپیره می‍شود مد نظر قرار گیرد. وجود همزمان HT با کارسینوم تیروئیدی تمایزیافته (4%) یا لنفوما (1%) باید مد نظر قرار گیرد به ویژه در مواردی که تظاهر ندولار دارد که بین 22 تا 80 درصد در مطالعات مختلف متفاوت بوده است.

تعداد زیادی سلول‍های اپی‌تلیالی هایپرتروفیک با سیتوپلاسم فراوان در مراحل اولیه تیروئیدیت وجود دارد. اینها سیتوپلاسم متراکم و مرزهای سیتوپلاسمی با حدود مشخص سلول‍های هرتل را ندارند. حتی بعضی سلول‍ها نمای شعله آتش (fire flares) دارند و بیانگر سلول‍های تحریک شده با TSH هستند. احتمال دارد سلول‍های شبه اپی‌تلیوئیدی با سیتوپلاسم دوکی باریک و کشیده و هسته‍های کشیده یا لوبیا مانند دیده شود. اینها احتمالا شبیه سلول‍های اکسی‌فیلیک هستند و از نظر مورفولوژی حد واسط بین این دو نوع سلولی دیده می‍شوند. هیستیوسیت‍ها یا سلول‍های رتیکولوم دندریتیک مراکز زایگر می‍تواند با سلول‍های اکسی‌فیلیک اشتباه شود ولی تراکم سیتوپلاسمی را ندارند.

مواردی از HT که سلول‍های ژانت با یا بدون سلول‍های اپی‌تلیوئیدی دارند با تیروئیدیت گرانولوماتوز(GT) اشتباه می‍شوند. انفیلترای التهابی در GT، فقط لنفوسیتی نیست و مخلوط است، همچنین شواهد تخریب بافتی بیشتری نیز دیده می‍شود. نمای اسمیر شامل سلول‍های ژانت چند‍ هسته‍ای است که تجمعات سلول اپی‌تلیوئیدی و کلوئید بیرون ریخته را احاطه می‍کند. در موارد اندکی هم‍پوشانی نماهای سیتولوژیکی با HT دیده شده است و تست‍های عملکرد تیروئید و آنتی بادی‍ها برای تشخیص صحیح لازم است.

امکان دارد واریانت فیبروزینگ HT با استرومای ریدل اشتباه شود که یک تظاهر نادر از کلاژنیتیس سیستمیک در زنان میانسال یوتیروئید است. اسمیرها کم‍سلول و حاوی قطعات کلاژن، سلول‍های دوکی آرام و میوفیبروبلاست‍ها است.

اجسام ساموما همراه با HT و دیگر ضایعات خوش‍خیم شرح داده شده است. وجود آنها در اسمیر احتمالا مجوز بیوپسی جراحی است به علت ارتباط نزدیکی که با کارسینوم پاپیلاری دارد. همراهی HT به خودی خود هم با کارسینوم پاپیلاری گزارش شده است.

 

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی

دکتر طاهره اسلام‍منش، استادیار پاتولوژی دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان

Reference:

Orell & Sterrett’s Fine Needle Aspiration Cytology, fifth edition, chapter 6, pp125-128.