معماری

جهش های ژن K-RAS و ارتباط آن با سرطان های روده بزرگ (کولورکتال) ریه، پانکراس، تیروئید و برخی از لوکمی‌ها

 DNA به عنوان ماده وراثت موجودات زنده، ماده ای پویا بوده و ممکن است دستخوش طیفی از تغییرات –از تغییر در تعداد کروموزوم ها گرفته تا تغییر در یک نوکلئوتید- در طی عمر یک موجود زنده شود. تغییر در یک نوکلئوتیدDNA که آن را به نوکلئوتید دیگر تبدیل میکند به جهش ژنتیکی معروف است. جهش‌ها به همراه دیگر تغییراتی که بر روی DNA اتفاق می‌افتد انتخاب‌های بیشتر را در اختیار طبیعت قرار می‌دهد. برخی از این جهش ها Fitness سلول را برای انتخاب طبیعی افزایش داده (مثل جهشهایی که منجر به سرطانی شدن سلول‌ها می‌شوند) اما fitness فرد را کاهش می‌دهند. این جهشها منجر به تکامل سوماتیکی می‌شوند که سبب انباشته شدن تغییرات در ماده ژنتیک یک سلول شده و در ایجاد بیماریها از جمله سرطان نقش دارند.

یکی از ژن‌های مهم که جهش در آن ممکن است سبب ابتلا به سرطان شود ژن K-Ras می‌باشد. این ژن سبب کد شدن پروتئین مونومری معروف به K-Ras می‌شود که همانند دیگر اعضای خانواده( Ras(H-Ras و N-Ras دارای خاصیت GTPase می‌باشد. پروتئین K-Ras در مسیر انتقال پیام Ras/MAPK فعالیت دارد و به عنوان یک سوئیچ عمل کرده و پیام خارج سلولی را از گیرنده‌های غشایی EGFR به داخل هسته سلول منتقل میکند. وقتی که مولکولK-Ras به GDP متصل است در حالت عدم فعالیت قرار دارد اما با اتصال به GTP فعال شده و مسیر پیام رسانی پایین دست خود را پیش میبرد. در حالت نرمال این پروتئین در تکثیر سلولی، تمایز سلولی و فرایند پیری سلول نقش دارد. در حالت جهش یافته انکوژنK-Ras ایجاد میشود که سبب ایجاد بیماری‌هایی از قبیل سندرم Cardiofaciocutaneous، سندرم Noonan میشود و همچنین در ایجاد سرطان‌هایی از قبیل سرطان روده بزرگ (کولورکتال)، سرطان ریه، سرطان پانکراس، سرطان تیروئید و برخی از لوکمی‌ها نقش دارد. جهش‌هایی که باعث ایجاد سرطان میشوند در سلول‌های سوماتیکی فرد ایجاد می‌شوند. اکثر جهش‌های ژن K-Ras(بالغ بر ۹۰ %) درکدون‌های ۱۲ و ۱۳ از اگزون شماره ۲ رخ می‌دهد. درصد اندکی از جهش‌ها درکدون۶۱ واقع بر روی اگزون شماره ۳ و کدون ۱۴۶ واقع بر روی اگزون شماره ۴ اتفاق می‌افتد و به مقدار خیلی نادر در نقاط دیگر این ژن جهش اتفاق می‌افتد. جهش‌هایی که در کدون ۱۲ (GGT) اتفاق می افتند عبارتند از: GAT، AGT، GTT، GCT، TGT، CGT؛ و جهشهایی که در کدون ۱۳ (GGC) رخ می‌دهند عبارتند از: CGC، GCC، GTC، GAC، TGC، AGC.
K-Ras جهش یافته بدون نیاز به اتصال لیگاند به گیرنده EGFR، فعال می‌شود و مسیر پایین دست خود را در آبشار پیام رسانیEGFR فعال می‌کند. در پایین دست K-Ras ابتدا B-Raf فعال شده سپس از طریق MAPK سبب ایجاد اثرات انکوژنی خود می‌شود. در برخی سرطان‌ها (مثل سرطان روده بزرگ ) که با استفاده از داروهای نوترکیب ( مثل Cetuximab و Panitumumab ) اقدام به هدف گیری گیرنده هایEGFR می‌کنند تا از این طریق آبشار EGFR را کنترل کنند در صورت وجود جهش در ژن Krasهدف‌گیری این گیرنده‌ها فاقد اهمیت بوده چرا که K-Ras جهش یافته خودبخود فعال بوده و مسیر پیام رسانی را فعال می‌کند. لذا به منظور هدفمندتر کردن درمان با داروهای نوترکیب و افزایش اثر بخشی درمان، ابتدا ژن K-Ras از لحاظ وجود جهش بررسی می گردد. در صورت نبود جهش در این ژن، جهش V600E ژن B-Raf که یک ژن تاثیر گذار دیگر در این مسیر می باشد مورد ارزیابی قرار گیرد. عدم وجود جهش در این ژنها، نشان دهنده مفید و موثر بودن درمان با داروهای گران قیمت نوترکیب ضد مسیر EGFR است.
لازم به ذکر است که امروزه تست های مربوط به تشخیص جهش های موجود در ژن های K-RAS و B-RAF در تمامی کشور های پیشرفته و همچنین اکثر کشور های در حال توسعه در آزمایشگاههای تشخیص مولکولی و ژنتیک انجام می گیرد و توانسته است بخش اعظمی از هزینه های دارویی جهت درمان بیماران مبتلا به سرطان را کاهش دهد.

پاسخ دهید