معماری

درمان با داروهای ضد قارچی در بیماران سرطانی

عفونت‌های قارچی در بیماران مبتلا به سرطان

استفاده از دوزهای بالای داروهای سیتوتوکسیک در شیمی درمانی سرطان و انجام پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی برای اختلالات بدخیم در افزایش میزان بروز عفونت‌های قارچی مهاجم سهیم می‌باشند. این عفونت‌ها بصورت یک عامل جدی ناخوشی و مرگ و میر اثرات خود را نشان داده و در بسیاری از موارد جایگزین بیماری اصلی و زمینه‌ای در بروز مرگ در این دسته از بیماران می‌شوند. بیماران مبتلا به سرطان در نتیجه شیمی درمانی سیتوتوکسیک، اشکال و علامت‌های همانندی را نشان می‌دهند (مانند نوتروپنی و موکوزیت)، چنین رویدادی در موارد مربوط به پیوندهای آلوژنیک نیز اتفاق می‌افتد (واکنش پیوند علیه میزبان). در این بخش به نکته‌های مهم در اداره و کنترل عفونت‌های قارچ‌های مهاجم شامل فاکتورهای خطر، گاه فهرست عفونت‌ها، پاتوژن‌ها، و درمان و پیشگیری در این گروه از بیماران اشاره می‌شود.

خطر عفونت‌های قارچی در بیماران سرطانی

خطر عفونت‌های قارچی در بیماران سرطانی بستگی به واکنش یا تعامل بین فاکتورهای متعددی دارد از قبیل: وضعیت خالص سرکوبگری ایمنی بیمار (نوع، درجه و شدت، تندی و سرعت و مدت زمان آن)، آسیب بافتی و میزان برخورد و مواجهه بیمار با پاتوژن‌ها. بنابراین بیماران سرطانی یک گروه هتروژن را تشکیل می‌دهند که می‌توان این گروه ناهمگن را بصورت عفونت‌های قارچی مهاجم با خطر پایین، متوسط و زیاد طبقه بندی کرد که این طبقه بندی بر اساس حضور و شدت این عوامل خطر می‌باشد.

فاکتورهای خطر

وضعیت و حالت خالص سرکوبگری سیستم ایمنی

وضعیت و حالت خالص سرکوبگری سیستم ایمنی بیانگر اثر تجمعی نوتروپنی (شدت و طول مدت آن)، لنفوپنی شامل سیتوپنی CD4، درمان با کورتیکواستروییدها، حضور بیماری پیوند علیه میزبان و عفونت‌های مربوط به ویروس‌های تعدیل کننده ایمنی (ویروس سیتومگال، ویروس نقص ایمنی انسان و…) می‌باشد.

کلونیزاسیون و آسیب بافتی

یک ارتباط قوی بین کلونیزاسیون و عفونت‌های قارچی مهاجم وجود دارد؛ صدمه و آسیب به مخاط دستگاه گوارش که بعلت درمان ضد سرطان اتفاق می‌افتد و یا اشعه دادن اجازه می‌دهد که پاتوژن‌های کلونیزه شده به صورت مهاجم درآیند. این حالت اثر خود را بویژه در وضعیت سرکوبگری شدید سیستم ایمنی بیشتر نشان می‌دهد. پارگی و جدا شدن غیر طبیعی پوست (بعنوان مثال در مورد کاربرد کاتترها) نقش مهمی در بیماران مستعد به این گونه عفونت‌ها بازی می‌کند.

مواجهه با قارچ‌های فرصت طلب

مواجهه‌ی محیطی با گونه‌های آسپرژیلوس از طریق سیستم‌های سرد کننده و گرم کننده آلوده شده، گونه‌های کاندیدا از طریق کادر درمانی و مراقبتی و گونه‌های فوزاریوم از طریق سیستم‌های آب رسانی هم بصورت تک‌گیر (اسپورادیک) و هم بصورت طغیان‌های بیمارستانی عفونت‌های قارچی مهاجم در بیماران سرطانی مرتبط بوده است (به جدول شماره 1 رجوع شود). استفاده از عوامل دارویی ضد قارچ نیز نقش مهمی در تغییر الگوی اپیدمیولوژی پاتوژن‌های قارچی در بیماران سرطانی دارد، بعنوان مثال گونه‌های کاندیدای مقاوم به فلوکونازول با استفاده‌ی گسترده درمان‌های پروفیلاکتیک (پیشگیرانه) فلوکونازل همراه بوده است.

طبقه بندی‌های مربوط به خطر

بسته به مجموعه واکنش‌های بین این سه فاکتور، بیماران را می‌توان به 3 دسته‌ی با خطر پایین، متوسط و بالا برای عفونت گروه بندی کرد (جدول 2 و 3 و شکل 1).

این خطر با بازسازی سیستم ایمنی رو به کاهش می‌گذارد که نوعاً بعد از القای شیمی درمانی در بدخیمی‌های هماتولوژیک و در گیرندگان پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی اتولوگ سریع‌تر از گیرندگان پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی آلوژنیک اتفاق می‌افتد. در بیماران دسته اخیر (پیوند سلول‌های آلوژنیک) بازسازی سیستم ایمنی بوسیله بیماری پیوند علیه میزبان، تخلیه و حذفT-Cell ها و دهنده مغز استخوان یا سلول بنیادی غیر خویشاوند می‌تواند با تأخیر انجام شود.

جدول زمانی (گاه فهرست) عفونت قارچی در بیماران سرطانی

جدول زمانی بعد از پیوند عفونت‌ها در گیرندگان پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی را می‌توان به 3 دوره تقسیم بندی کرد که بطور وسیعی با طرح کمبود یا نقص ایمنی و صدمة عضو بعد از پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی آلوژنیک مربوط است: قبل از انجام پیوند، بلافاصله بعد از پیوند و مدتی (دیر وقت) بعد از پیوند.

در مقابل، جدول زمانی برای عفونت بعد از پیوند سلول‌های بنیادی اتولوگ و برای بیماران دریافت کننده داروهای شیمی درمانی سیتوتوکسیک آسیب رساننده به دستگاه گوارش مانند لوسمی حاد، به مرحله قبل از پیوند محدود می‌شود.

تصاویری از موکوزیت

پیوند سلول‌های بنیادی آلوژنیک

مرحله قبل از پیوند (کمتر از 3 هفته). فاکتور‌های خطر برای ایجاد عفونت در طول این دوره شامل موکوزیت، آسیب جلدی، نوتروپنی و اختلال عملکردی عضوی می‌باشند. شایع‌ترین پاتوژن در طول این مرحله در غیاب پروفیلاکسی فلوکونازول، کاندیدا آلبیکانس است و در صورتی که از رژیم پروفیلاکسی فلوکونازول استفاده شده باشد، كاندیدا گلابراتا و کاندیدا کروزی را شامل مي‌شود (جدول 3).

مرحله بلافاصله بعد از پیوند (3 هفته تا 3 ماه). فاکتورهای خطر در طول این دوره عبارتند از اختلال عملکرد سیستم ایمنی سلولی و ویروس‌های تعدیل کننده ایمنی. برای گیرندگان پیوند آلوژنیک، فاکتورهای خطر اضافی شامل بیماری حاد پیوند علیه میزبان و درمان آن می‌باشد (جدول 2).

در طول این مرحله، بیماران در معرض خطر عفونت آسپرژیلوس تهاجمی می‌باشند که عمدتاً در گیرندگان پیوند آلوژنیک اتفاق می‌افتــــــد (5%تا 30%). همچنین موارد رو به ازدیادی از عفونت‌های مربوط به میکوزهای فرصت طلب مهلک امّا کمتر شایع در گیرندگان پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی وجود دارند که شامل عفونت‌های ناشی از گونه‌های فوزاریوم و زیگومیست‌ها و گونه‌های مقاوم کاندیدا، سودو آلشریا بویدی‌ای و دیگران می‌باشد. کاندیدیازیس منتشرة مزمن امروزه کمتر دیده می‌شود و علت آن رژیم‌های پروفیلاکسی با تری‌آزول‌ها می‌باشد (جدول 3).

مرحله طولانی‌تر بعد از انجام پیوند (بیش از 3 ماه). عوارض عفونی تأخیری نوعاً در بین گیرندگان پیوند آلوژنیک واقع می‌شود. فاکتور خطر برای ایجاد عفونت در طول این دوره واکنش مزمن پیوند بر علیه میزبان و درمان آن است، که منجر به آسیب مخاطی جلدی و نقص ایمنی می‌شود. در طول این دوره آسپرژیلوس و نیز دیگر قارچ‌های کپکی مطرح هستند.

 

جدول 1- فاکتورهای اپیدمیولوژیک عفونت‌های تهاجمی قارچی در بیماران سرطانی

         فاکتورها                  عوامل                ملاحظات
محیط بیمارستان گونه‌های کاندیدا

 

انتقال از طریق دستان پرستاران

کاندیدا پاراپسیلوزیس با تغذیه رگی مرتبط است.

آسپرژیلوس و سایر کپک‌ها منابع آب و هوا
محیط خانه کپک‌های فرصت طلب

(آسپرژیلوس و…)

محیط مرطوب شامل واحدهای تهویه هوا، رطوبت سازها
جغرافیایی هیستوپلاسما کپسولاتوم، بلاستومایسس درماتیتیدیس ایالات جنوب شرقی Mid Atlantic)) و مرکزی آمریکا
کوکسیدیوئیدس ایمیتیس

 

ایالات جنوب غربی و شمال مرکزی آمریکا (Mid west)، آمریکای مرکزی و جنوبی
پاراکوکسیدیوئیدس برازیلینسیس آمریکای مرکزی و جنوبی
پنیسیلیوم مارنفئی آسیای جنوب شرقی
شغلی و غیره هیستوپلاسما کپسولاتوم، بلاستومایسس درماتیتیدیس

کریپتوکوکوس نئوفرمنس

دارندگان سگ، کبوتربازها، کشاورزان، حفاران و کاوشگران
اسپوروتریکس شنکئی

 

باغداران، گلکاران وگلفروشان، کارگران معدن و نجّاران

 

پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی یا پیوند مغز استخوان آلوژنیک
سن بیش از40 سال

لوسمی غیر از CML

نقص یا نارسایی پیوند

مصرف استروییدها

بیماری پیوند بر علیه میزبان

فصل تابستان

 

لوسمی میلوئیدی حاد

پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی یا پیوند مغز استخوان آلوژنیک
سن بین 19 تا 40 سال

پیوند ناجور (نامتناسب)

پیوند از غیر خویشاوند

ساختمان (سازی)

فصل پائیز

لوسمی میلوئیدی حاد

پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی یا پیوند مغز استخوان آلوژنیک
سن کمتر از 19 سال

فاز مزمن CML

پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی اتولوگ

دوز بالای استروئید‌ها

دوز بالای شیمی درمانی

سن بیش از55 سال

عملکرد ضعیف

دوز بالای ara c *

فاکتورهای خطر پایین: 5%-1، فاکتورهای خطر متوسط: 15%-5، فاکتورهای خطرزیاد: 30%-15

* سیتوزین آرابینوزاید (سیتارابین) یک عامل شیمی درمانی است که بطور عمده در درمان سرطان‌های گلبول‌های سفید مانند لوسمی میلوئید حاد و لنفوم غیر هودجکین بکار می‌رود. حروف لاتین اشاره شده در جدول مخفف Arabinofuranosyl Cytidine می‌باشد که نام دیگر سیتوزین آرابینوزاید است.

 

 

 

جدول 2- ریسک عفونت در آن دسته از بیماران مبتلا به سرطان که پیوند مغز استخوان یا سلول بنیادی گرفته‌اند

                                                                                   خطر زياد                    خطر كم                                                                              
وضعیت خالص سرکوبگری سیستم ایمنی

بیماری زمینه‌ای:

لوسمی میلوئیدی حاد یا آنمی آپلاستیک                                       +

بدخیمی (قبل از پیوند- بعد از پیوند)                                             +

لوسمی میلوئیدی مزمن، فاز مزمن                                                                                   +

نوتروپنی (بعد از پیوند)                                                            +

نقص یا نارسایی پیوند                                                               +

سیتوپنی CD4(<200/µl) (بعد از پیوند)                                        +

کورتیکوستروئیدها (≥1mg/kg) (بعد از پیوند)                                +

ویروس‌های تعدیل کنندهء ایمنی                                                   +

سن (سال) (میزان خطر بین سن 19 تا 40 در حد متوسط است):

>40                                                                                +

<19                                                                                                                      +

ویژگی‌ها و خصوصیات پیوند

قرابت و نزدیکی HLA:                                                                    

سازگاری آلوژنیک غیرخویشاوند                                                   +

ناسازگاری آلوژنیک خویشاوند                                                     +

سازگاری آلوژنیک خویشاوند                                                                                             +

اتولوگ                                                                                                                     +                                                                                     

                                                                                     خطر زیاد                 خطر کم
حذف Tcell:

بلی                                                                                       +

خیر                                                                                                                         +

CD34+9 انفوزه شده (اتولوگ) ×106/kg :

2>                                                                                   +

5/2<                                                                                                                      +

نارسایی عضوی

موکوزیت شدید (قبل از پیوند)                                                  +

نارسایی کلیوی (قبل ازپیوند- بعد از پیوند)                                     +

بیماری پیوند برعلیه میزبان درجهء II تا IV بعد از پیوند                    +

آسیب پوستی، شدید                                                                  +

بقیه: نارسایی کبد، ریه                                                               +

مواجهه با پاتوژن

اندوژنوس: فعال شدن عفونت نهفته                                             +

اگزوژنوس:

آب، غذا، مواد غیر زنده                                                                +

مراقبین بهداشتی                                                                   +

هوا                                                                                        +

عفونت مربوط به دهنده                                                              +

 

 

جدول 3- پاتوژن‌های قارچی احتمالی در بیماران سرطانی

طبقه بندي خطر پاتوژن‌هاي احتمالي
خطر زياد:

پروفيلاكسي فلوكونازول:

 

کاندیدا کروزی، کاندیداگلابراتا، گونه‌های آسپرژیلوس، گونه‌های فوزاریوم، بندرت بقیهء قارچ‌ها *

غیاب پروفیلاکسی فلوکونازول: کاندیدا آلبیکانس، کاندیدا تروپیکالیس، کاندیدا پاراپسیلوزیس، گونه‌های آسپرژیلوس، گونه‌های فوزاریوم، کریپتوکوکوس، بندرت بقیهء قارچ‌ها
خطر متوسط: کاندیدا آلبیکانس،کاندیدا تروپیکالیس،کاندیدا پاراپسیلوزیس

بندرت: گونه‌های آسپرژیلوس گونه‌های فوزاریوم، کریپتوکوکوس، سایر کپک‌ها

خطرکم: بندرت کاندیدا آلبیکانس،کاندیدا تروپیکالیس، کاندیدا پاراپسیلوزیس یا عوامل میکوزهای آندمیک

 

* بقیهء قارچ‌ها شامل گونه‌های تریکوسپورون، زیگومیست‌ها، عوامل هیالوهایفومیکوز و فئوهایفومیکوز، گونه‌های مالاسزیا و گونه‌های ساکارومیسس می‌باشند.

 

عفونت‌های قارچی با اهمّیت خاص در بیماران سرطانی

کاندیدیازیس

اگرچه کاندیدا آلبیکانس شایع‌ترین گونة کاندیدیایی است که از خون و بافت‌های عمقی بیماران مبتلا به سرطان جدا می‌شود، امّا نسبت عفونت‌های منتسب به اعضاء دیگر مربوط به این جنس (یعنی کاندیدا کروزی، کاندیدا گلابراتا وکاندیدا پاراپسیلوزیس) در حال افزایش هستند. این تغییر جهت ممکن است در نتیجه استفاده گسترده و پیشگیرانه از فلوکونازول در این دسته از بیماران باشد.

در بسیاری از موارد، کاندیدیازیس مهاجم در اصل منشأ اندوژنوس دارد (عمدتاً دستگاه گوارش)، امّا انتقال از فرد به فرد نیز ممکن است اتفاق افتد. طیف کلینیکی عفونت‌های ایجاد شده بوسیلهء گونه‌های کاندیدا از برفک دهانی تا عفونت‌های شدید منتشره وجود دارد.

آسپرژیلوزیس

عفونت‌های آسپرژیلوس بعنوان یک چالش جدّی در مراقبت از بیماران مبتلا به اختلالات هماتولوژیکی خود را نشان داده‌اند. 20 تا 30 درصد تمام عفونت‌های قارچی که در بیماران مبتلا به لوسمی حاد و در گیرندگان پیوند مغز استخوان آلوژنیک واقع شده بعلت گونه‌های مختلف آسپرژیلوس می‌باشند. یک الگوریتم مناسب برای تشخیص به هنگام آسپرژیلوزیس ریوی در شکل شماره 2 پیشنهاد شده است.

فوزاریوزیس

فوزاریوم دومین کپک شایع فرصت طلب بعد از گونه‌های آسپرژیلوس می‌باشد که بیمارانی که آسیب‌های شدیدی در سیستم ایمنی خود دارند را مبتلا می‌کند.

بروز عفونت فوزاریال در حدود 2/1 درصد در بین گیرندگان پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی آلوژنیک می‌باشد ولی در بین گیرندگان پیوند اتولوگ دارای میزان بروز 2/0 درصد است. در بین آنهایی که پیوند نشده‌اند، عفونت در بین بیماران مبتلا به لوسمی میلوبلاستیک حاد که تحت درمان القاء کننده بهبودی قرار دارند شایع‌تر است.

 

کریپتوکوکوزیس

کریپتوکوکوزیس در بیماران سرطانی و در افرادی که پیوند سلول‌های بنیادی خون محیطی شده‌اند گزارش شده است. شایع‌ترین نشانة کلینیکی، مننژیت است و تظاهرات ریوی و پوستی کمتر واقع می‌شوند. کریپتوکوکوزیس منتشره در واقع هر ارگانی از قبیل استخوان، چشم‌، پروستات و بقیه اعضاء را می‌تواند گرفتار کند.

سایر عفونت‌های قارچی

سایر قارچ‌های پدیدار شده نظیر تریکوسپورون بیژلی و بلاستوشیزومایسس کاپیتاتوس، زیگومیست‌ها، ساکارومیسس سرویسیه، گونه‌های رودوترولا، مالاسزیا فورفور، و عوامل فئوهایفومیکوز و هیالوهیفومیکوز بصورت فزاینده‌ای در بین بیماران سرطانی که سیستم ایمنی آنها سرکوب شده است گزارش می‌شوند. عفونت‌های اندمیک قارچی (هیستوپلاسما کپسولاتوم، کوکسیدیوئیدس ایمیتیس، بلاستومایسس درماتیتیدیس، پاراکوکسیدیوئیدس برازیلینسیس و پنیسیلیوم مارنفئی) ممکن است همچنین بعد از مسافرت یا اقامت در نواحی اندمیک مربوطه واقع شوند.

 

 

 

 

 

شکل شماره 2- رویکرد تشخیصی آسپرژیلوزیس تهاجمی ریوی در بیماران سرطانی

بیمار نوتروپنیک در معرض خطر آسپرژیلوزیس ریوی

 

آیا الایزا- گالاکتومانان یا PCR قابل دسترسی است؟

                                        

                                                                                                          

بلی

 

خیر

                                

                                                                                            

مراقبت سرولوژیکی:آنتی ژنمی یا PCR هفته‌ای 2 بار          یافته‌های کلینیکی مناسب *                                                                                                                                                            
2 تست متوالی مثبت   منفی   کشت‌ها (خلط، خون، ضایعات پوستی) و شروع آمفوتریسین B

 

یافته‌های کلینیکی مناسب   توموگرافی کامپیوتری با وضوح بالا ازسینه، توموگرافی کامپیوتری از سینوس‌ها
خیر   بلی هر یافته و نتیجه غیرنرمال   تمام نتایج و مطالعات نرمال است
وضعیت پایدار برای بیمار یا در حال بهبودی   وضعیت بیمار ناپایدار یا در حال بدتر شدن است   بیمار از نزدیک تحت نظر قرار گیرد

 

 

بیمار تحت نظر باشد

  برونکوسکوپی (تراکئوبرونشیت را رد کنید) برای کشت وسیتولوژی. در صورت امکان بیوپسی
دوز آمفوتریسینB را افزایش دهید به میزان 1mg/kg/d

اقدامات دیگر را در صورت ضرورت انجام دهید **

 

* یافته‌های کلینیکی مناسب شامل تب مقاوم به آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف، شروع ناگهانی درد پلورتیک سینه، خلط خونی و سمع صدای مالشی ایجاد شده در اثر مالش بین لایه‌های احشایی و جداری پرده جنب (Pleural Friction rub) می‌باشد.

  • کاهش میزان اکسیژن گیری خون (هیپوکسی)، صدای تنفّسی سوت مانند (wheeze)، گیجی و منگی

** اقدامات دیگر در صورت ضرورت شامل کاهش دوز یا قطع مصرف عوامل سرکوبگر سیستم ایمنی، درمان جـراحی، عوامل تعدیل کننده سیستم ایمنی و استفاده از فرمولاسیون‌های لیپیدی آمفوتریسینB است.

 

درمان با داروهای ضد قارچی در بیماران سرطانی

درمان طبّی

درمان با استفاده از تزریق داخل وریدی آمفوتریسین B معمولی تکیه‌گاه اصلی درمان ضد قارچی برای عفونت‌های مهاجم قارچی در بیماران سرطانی است. هرچند که هیچیک از محصولات لیپیدی آمفوتریسینB کارایی برتری در مقایسه با درمان با آمفوترسین B رایج در عفونت‌های مربوطه نشان نداده‌اند، انسیدانس پایین‌تر نفروتوکسیسیتی با هرسه فرمولاسیون لیپیدی آمفوتریسین B اجازه می‌دهد که درمان ضد قارچی بطور کامل (Full- dose) صورت گیرد. هر سه این فرمولاسیون‌ها (L-AmB، ABLC و ABCD) با در نظر گرفتن تأثیر آنها بر عفونت‌های کاندیدیازیس و آسپرجیلوزیس و خطر نفروتوکسیسیتی کمتر آنها قابل مقایسه با یکدیگر است، اگرچه تنهاL-AmB (آمبیزوم) دارای انسیدانس پائین‌تری از عوارض جانبی مربوط به انفوزیون دارو نسبت به آمفوتریسین B معمولی بوده و خطر عفونت‌های قارچی پیشامدی (emergent) را در بیماران سرطانی کاهش می‌دهد. یک دوز پائین‌تر به میزان1mg/kg/d آمبیزوم(L-AmB ) به نظر می‌رسد که میزان تأثیرش با دوز بالاتر و گران‌تر معادل 3mg/kg/d از آمفوتریسین B معمولی برابری می‌کند. اثرات فلوکونازول در درمان کاندیدیازیس هماتوژنوس (حاد و مزمن) معادل اثرات آمفوتریسینB معمولی است، امّا بر علیه آسپرجیلوزیس مؤثر نیست. ایتراکونازول بر علیه آسپرجیلوزیس فعالیت خوبی دارد، امّا استفادهء کلینیکی از آن بعلت قابلیت دسترسی زیستی نامعین فرمولاسیون کپسولی دارو محدود است. فرمولاسیون‌های جدید ایتراکونازول (محلول کپسوله شده سایکلودکسترین و فرمولاسیون‌های تزریق وریدی) احتمالاٌ سودمندی این دارو را در بیماران سرطانی افزایش داده است.

فلوسیتوزین در ترکیب با عوامل ضد قارچی دیگر ممکن است برای درمان کاندیدیازیس هماتوژنوس و کریپتوکوکوزیس مفید باشد، اگرچه سطح دارویی 5- فلوروسیتوزین جهت جلوگیری از بروز اثرات توکسیک دارو بر مغز استخوان و دستگاه گوارش باید از نزدیک پایش شود. در مورد عفونت‌های ناشی از کپک‌ها توصیه بر ادامه درمان ضد قارچی بمدت چند هفته بعد از بهبودی از ایمنوسوپرسیون و پس از یک پاسخ کامل از عفونت قارچی است (جداول شماره 4 و 5). یک الگوریتم مناسب برای انتخاب عامل ضد قارچی مناسب برای درمان آسپرجیلوزیس مهاجم در تصویر شماره 3 نشان داده شده است. در حال حاضر داروهای ضد قارچی جدید با اثرات وسیع‌الطیف بر علیه عفونت‌های قارچی از قبیل وریکونازول (voriconazole)، اکینوکاندین‌ها (echinocandins)، پنموکاندین‌ها (pneumocandins)، پرادی‌میسین‌ها (pradimicins)، بنانومیسین‌ها (benanomicins)، نیکومایسین‌ها (nikkomycins)، آلیل آمین‌ها (allylamines) و تیوکاربامات‌ها (thiocarbamates) تحت بررسی و تحقیقات می‌باشند.

 

درمان جراحی

رزکسیون جراحی کانون‌های لوکالیزه شده عفونی، اگر عملی و امکان پذیر باشد ممکن است در کنترل عفونت حاد و جلوگیری از عود آن مهم باشد. همچنین در جلوگیری از خونریزی ریوی تهدید کننده حیات می‌تواند اهمیت داشته باشد.

پیشگیری از عفونت‌های قارچی در بیماران سرطانی

به دلیل مشکلاتی که در تشخیص میکوزهای مهاجم وجود دارد و میزان مرگ و میر بالایی که این گروه از عفونت‌ها در بیماران سرطانی دارند، پیشگیری از عفونت از اهمیّت کلینیکی فوق‌العاده‌ای برخوردار است. خط مشی‌های مربوط به پیشگیری از عفونت‌های قارچی شامل موارد زیر می‌باشد:

– شناختن فاکتورهای خطر، اهمیّت و بزرگی خطر در یک جمعیت بیمار خاص و طول مدّت یا دوره‌ای که بیمار در معرض خطر قرار گرفته است.

– روش‌های کنترل مؤثر عفونت؛ شامل مراقبت‌ها و احتیاطات مربوط به شستشوی دست‌ها، نصب و راه‌اندازی و نگهداری و مراقبت مناسب از واحد‌های فیلتراسیون هوا به منظور به حداقل رساندن برخورد و مواجهه بیماران در معرض خطر بالا با منابع بالقوه عوامل قارچی اگزوژنوس نظیرگونه‌های آسپرجیلوس وغیره و اجتناب از مواجهه با آب بیمارستان.

علاوه بر این، آموزش کادر بیمارستانی، مراقبت و نظارت هدفمند در بیماران در معرض خطر بالا و تجسس منابع بالقوه عفونت قارچی در این راستا بسیار اهمیّت دارند.

– جلوگیری از بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD) و پرهیز از حالت سرکوبگری ایمنی بصورت شدید و طولانی مدّت.

پروفیلاکسی اولیه با داروهای ضد قارچی، اعم از فلوکونازول و ایتراکونازول در جلوگیری از کاندیدیازیس هماتوژنوس در بیماران در معرض خطر بالا مؤثر است. استفاده از دوز پائین آمفــــــوتریسینB داخل وریدی بحث برانگیز باقی مانده است؛ زیرا مواردی از عفونت‌های آسپرجیلوسی که علیرغم مصرف دارو رخنه کرده‌اند گزارش شده است، همچنین نفروتوکسیسیتی منتسب به این دارو نیز مورد ملاحظه قرار می‌گیرد. فرمولاسیون‌های لیپیدی آمفوتریسین B با نفروتوکسیسیتی کمتر هنوز بدقت مورد بررسی قرار نگرفته‌اند و یک مطالعه چند مرکزی آینده‌نگر اتفاقی که آمفوتریسین B آئروسل شده را برای پیشگیری از آسپرجیلوزیس تهاجمی بکار برده است سودمندی کلینیکی مناسبی را در بین 382 بیمار نوتروپنیک نشان نداده است. یک راهکار که شامل استفاده از ترکیب ایتراکونازول به اضافهء آمفوتریسین B آئروسل شده است، امیدبخش و نوید دهنده است امّا نیاز به آزمایش در کارآزمایی‌های اتفاقی آینده‌نگردارد.

جدول شمارهء 4- اندیکاسیون‌های درمان ضد قارچی در بیماران سرطانی در معرض خطر بالا برای پنومونی قارچی
مواردی که دارای اندیکاسیون قطعی می‌باشند:
– شواهد و مدارک بافتی یا میکروبیولوژیک مربوط به عفونت-کشت مثبت مجاری تنفسی در یک بیمار در معرض خطر بالا

– هیستوپاتولوژی مثبت (بیوپسی بافتی یا سیتولوژی)

– عفونت قارچی تنفسی مثبت در یک بیمار که ایمنوسوپرسیون اضافی را تحمل می‌کند.

-کشت مثبت از یک محل استریل (خون، مایع استریل و غیره)

-2 تست متوالی مثبت برای گالاکتومانان بوسیله الایزا یا PCR در یک بیمار در معرض خطر بالا

مواردی که قویاً کاربرد داروهای ضد قارچی توصیه می‌شوند:
– یافته‌هایی که قویاً مطرح کننده عفونت‌های قارچی تهاجمی در بیماران در معرض خطر زیاد با تب ماندگار و حالت ایمنوسوپرسیون هستند.کلینیکال:

– درد بدون علت صورتی/ سینوسی، خون دماغ (اپیستاکسی)، صدای با کیفیت خشن (hoarseness)

– لزیون‌های پوستی سازگار با عفونت‌های قارچی تهاجمی

– اندوفتالمیت سازگار با عفونت قارچی تهاجمی

– حادثه عروقی در بیماری که برای چنین رویدادی در معرض خطر نبوده است.

– آمبولی ریوی

– انفارکتوس میوکارد

– حادثه مغزی عروقی

-سندروم باد- خیاری (Budd-chiari)

-تراکئوبرونشیت (در غیاب علت شناخته شده)

رادیولوژیک (در حضور یافته‌های کلینیکی سازگار با آن):

– علامت هالو (در اسکن CT از سینه)

– علامت هلال هوا

– لزیون‌های ندولار

– لزیون پلورال زاویه‌دار شده

– پنموتوراکس

کاربردهای احتمالی داروهای ضد قارچی:

– یافته‌ها با عفونت قارچی تهاجمی در بیماران در معرض خطر زیاد، با تب ماندگار و نوتروپنی سازگار است.

– ارتشاح‌های تازه ریوی در غیاب علت شناخته شده‌ی مشخص.

 

 جدول شماره 5- درمان کلاسیک و درمان تحت تحقیق آسپرجیلوزیس
درمان ضد قارچی (تصویر شماره 3 را مشاهده فرمائید)
– عامل ضد قارچی استاندارد، آمفوتریسین B است.- فرمولاسیون‌های لیپیدی آمفوتریسین B برای بیمارانی که عدم تحمل به آمفوتریسین B معمولی دارند یا در معرض خطر مسمومیت شدید ناشی از آمفوتریسینB معمولی هستند.

– ایتراکونازول در عفونت‌های در حد متوسط شدید بعد از رفع سرکوبی مغز استخوان مفید است. همیشه سطح سرمی آن را بدست آورید مگر آنکه از فرمولاسیون‌های داخل وریدی استفاده شده باشد. شکل محلول دارویی نسبت به شکل کپسولی آن ارجح است.

طول مدت درمان
– تا بهبودی عفونت و رفع ایمنوسوپرسیون
ایمنوسوپرسیون
– دوز عوامل ایمنوسوپرسیو را کاهش داده یا قطع کنید.
درمان جراحی
– برش و قطع جراحی لزیون‌های لوکالیزه (اسکن CT باید انجام شده باشد)
پروفیلاکسی ثانویه
– آمفوتریسین B یا ایتراکونازول (%50 < خطر عود با حوادث متعاقب نوتروپنی)
ایمنومدولاسیون را در نظر بگیرید (روش تحت تحقیق و رسیدگی است)
– ترانسفوزیون G-CSF یا GM-CSF در بیماران نوتروپنیک با عفونت‌های قارچی ثابت شده- اینترفرون گاما به اضافهG-CSF یا GM-CSF در بیماران با تعداد نوتروفیل‌های نرمال به همراه عفونت قارچی ماندگار علیرغم درمان ضد قارچی مناسب و مطلوب

 

 

 

 

شکل شماره 3- نگاهی به مدیریت آسپرجیلوزیس مهاجم ریوی در بیماران سرطانی

عفونت ثابت شده یا با شانس و احتمال بسیار زیاد
     خیر      بلی

 

بیمار در معرض خطر شدید مسمومیتمربوط به کاربردآمفوتریسین B است**

 

احتمالاٌ سطح خونی کافی ایتراکونازول وجود دارد

 

 

 

 

بلی خیر خیر بلی

 

آمفوتریسین B معمولی

 

بیمار مسمومیت شدید مربوط بهدارو را نشان می‌دهد**

 

 

 

 

   خیر    بلی

 

ایتراکونازول*

 

آمفوتریسین B را ادامه دهید فرمولاسیون‌های لیپیدیAmB ••(1mg/kg/d)

 

 

 

* ایتراکونازول، محلول 400 میلیگرم 2 بار در روز بمدت 3تا 5 روز و سپس 300-200 میلیگرم 2 بار در روز

** نفروتوکسیسیتی، مسمومیت کاردیوپولمونری و غیره.

  • جذب خوراکی قابل اطمینان، عدم حضور فعل و انفعال دارویی
  • • فقط آمبیزوم سمیت آمفوتریسینB را کاهش می‌دهد.

درمان پیشگیرانه ضد قارچی

یک خط مشی که در آن تنها بیمارانی که در معرض بیشترین خطر برای کسب بیماری قارچی هستند مورد هدف قرار گیرد بسیار مؤثرتر از خط مشيی است که در آن به تمام بیماران پروفیلاکسی داده شود. استفاده از کشت‌های مراقبتی گلو و مدفوع و مارکرهای سرولوژیکی برای کاندیدیازیس و آسپرجیلوزیس می‌تواند به شناسایی آن دسته از بیماران که کاندیداي درمان بازدارنده ضد قارچی هستند کمک نماید. اگر نتایج کشت‌ها برای مخمرهای غیر از کاندیدا گلابراتا، یا کاندیدا کروزی مثبت باشند، توصیه می‌شود که از فلوکونازول یا ایتراکونازول با دوز 400mg/d در اولین روز وجود نوتروپنی استفاده شود و تا زمان رفع ایمنوسوپرسیون ادامه داده شود. برای بیمارانی که توسط قارچ‌های مقاوم به فلوکونازول کلنیزه شده‌اند و برای بیمارانی که دو تست پشت سر هم مثبت از نظر آنتی‌ژنمی (antigenemia) آسپرجیلوس یا دو نتیجه مثبت PCR داشته‌اند، تجویز بی‌درنگ آمفوتریسین B پیشنهاد می‌شود.

پروفیلاکسی ثانویه ضد قارچی

در بیمارانی که از قبل مبتلا به آسپرجیلوزیس بوده‌اند، درمان ابتدایی با آمفوتریسین B یا فرمولاسیون‌های لیپیدی آن، ایتراکونازول و یا هر دو آنها در پیشگیری از عود عفونت در طول مدتی که سیستم ایمنی آن‌ها سرکوب شده است مفید می‌باشد.

اقدام مفید اضافی در این دسته از بیماران شامل کوتاه کردن دوره نوتروپنی (G-CSF یا GM-CSF)، لغو نوتروپنی (ترانسفوزیون‌های G-CSF) و پایش شدید و پرقوت (اسکن CT، آنتی‌ژنمی آسپرجیلوس یا PCR) می‌باشد. برش و قطع جراحی نواحی باقیمانده از عفونت نیز ممکن است به منظور کاهش احتمال عود و خطر هموپتیزی خطیر در بیمارانی که آسپرجیلوزیس حفره‌دار دارند در دستور کار قرار بگیرد.

دکتر محمد قهری- آزمایشگاه تشخیص طبی رسالت

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی

منابع مورد استفاده:

Elias j. Anaissie‚ Michael R. MCGinnis ‚ Michael A. Pfaller. (2009 ), Clinical mycology. CHURCHILL   LIVINGSTONE ‚ “Fungal infections in the patient with cancer”