معماری

معرفی بیومارکر سرطانی سیتوکراتین

سیتوکراتین ها پروتئین‌هایی از جنس کراتین می‌باشند که حاوی رشته‌های واسطه (Intermediate) بوده که در اسکلت سلولی داخل سیتوپلاسمی دربافت‌هایاپیتلیالحضور دارند.اصطلاح سیتوکراتین در سال ۱۹۷۰ زمانی که برای اولین بار زیرواحدهای مربوط به رشته‌هایواسطه‌ی کراتینی در داخل سلول‌ها شناسایی گردید بکار گرفته شد؛که امروزه درمواردی جهت سهولت تحت عنوان کراتین نیز نامیدهمی‌شوند.انواعمیکروگراف سیتوکراتین ها را پروتئین‌هایی با وزن مولکولی پایین نشان می‌دهند که این نتایج با استفاده از رنگ‌آمیزی از تروفوبلاست (بافت جفت)Intermediateو غدد آندومتر حاصل‌شدهاست.
به‌طورکلی سیتوکراتین ها به دو گروه عمده تقسیم می‌شوند:
سیتوکراتین های تیپ یک که بازی هستند و سیتوکراتین های تیپ دو که خنثی یا اسیدی می‌باشند.سیتوکراتین ها معمولاًبه‌صورت جفت بوده،به این صورت که همواره یک سیتوکراتین تیپ یک به همراه یک سیتوکراتین تیپ دو یافت می‌شود.
سیتوکراتین های بازی یا خنثی شامل:
CK1,CK2,CK3,CK4,CK5,CK6,CK7,CK8.
سیتوکراتین های اسیدی ازجمله:
CK9, CK10, CK12, CK13, CK14, CK16, CK17, CK18, CK19, CK20.
از طرفی می‌توان سیتوکراتین ها را صرفاًبراساس وزن مولکولی به دو گروه با وزن مولکولی بالا و وزن مولکولی پایین تقسیم‌بندی نمود.سیتوکراتین ها اغلب اختصاصی بافت و ارگان هستند،برای مثال CK7به‌طور تیپیکال در اپیتلیومداکتالدرمجاریادراریتناسلی و CK20به‌طورمعمول در مجرای معده-روده ای یافت می‌شوند.پاتولوژیست‌ها این قبیل تفاوت‌های تمایزی را جهت شناسایی سلول‌های با منشا توموری مختلف بکار می‌گیرند،بنابراین این اثرانگشت سیتوکراتینی اختصاصی این اجازه را می‌دهد که همه‌یاپیتلیوم ها تحت پروفایل بیان سیتوکراتینی خود دسته‌بندی شوند.در حال حاضر بیش از ۲۰ سیتوکراتین مختلف شناسایی‌شده که از میان آن‌هاCK8,CK18وCK19فراوان‌ترین سیتوکراتین‌ها در سلول‌هایاپیتلیال سادهمی‌باشند.

نوع سیتوکراتین جایگاه
CK4 • اپیتلیوم سنگفرشی غیرکراتینه ازجمله اپیتلیوم قرنیه و اپیتلیوم انتقالی (عبوری)
CK7 • زیرگروه‌های بافت اپیتلیای گراندولار و تومورهای آن
• اپیتلیوم انتقالی و کارسینومای انتقالی
CK8 • اپیتلیوم گراندولارمجرای ادراری تناسلی،مجرای تنفسی و مجرای گوارشی
• سلول‌های آندوکرین و اندوکرینو نیز سلول‌هایمزانشیمال
• سلول‌های ذکرشده در بالا با منشا آدنوکارسینومایی
CK10 • اپیتلیوم مطبق کراتینه
• نواحی متمایز از کارسینومای بافت پوششی با تمایز بالا
CK13 اپیتلیوم پوششی کراتینه نشده به‌جز قرنیه
CK14 • لایه‌ی بازال اپیتلیای ترکیبی و مطبق
CK18 • اپیتلیای گراندولار مجرای ادراری تناسلی، تنفسی و گوارشی
• سلول‌های اگزوکرینی و اندوکرینی و نیز سلول‌هایمزانشیمال
• سلول‌هایذکرشده‌ی فوق با منشا آدنوکارسینومایی
CK19 • اپیتلیای تیپ گراندولارو کارسینوماها
• با هپاتوسیت ها و کارسینومای هپاتوسلولار واکنش نمی‌دهد
CK20 • اپیتلیای تیپ گراندولار. سلول‌های با ظاهر شفاف و حلقه انگشتری
• تومور استرومایی گاسترواینتستینال
بیان زیرمجموعه‌های مربوط به این سیتوکراتین ها به‌طور عمده به نوع اپیتلیوم،لحظه‌ی تمایز نهایی و مرحله‌ی رشد سلولی وابسته است.
بیولوژی مولکولی:
سیتوکراتین ها توسط یک خانواده متشکل از ۳۰ ژن کددهیمی‌شوند؛که ۲۰ مورد از آن‌ها مربوط به ژن‌هایاپیتلیایو ۱۰ مورد باقی‌مانده اختصاصی تریکوسیت ها هستند.همهزنجیره‌های سیتوکراتین از یک دومین غنی آلفاهلیکس (۱۵۰-۳۱۰ اسیدآمینه) و دومین‌هایc-ترمینال و N-ترمینال غیرآلفاهلیکسی تشکیل‌شده‌اند؛که دومین مرکزی آن نظم مولکولی ساختار کراتین را موجب شده و باعث می‌شود که زنجیره‌ی سیتوکراتین دایمرهای مارپیچی در محلول تشکیل دهد.تحتدومین‌هایV1 و V2 شامل دنباله‌هاییست که توسط گلیسیرین و یا سرین غنی‌شده‌اندکه این ویژگی تعیین‌کننده‌ی خاصیت غیرقابل‌حل بودن ساختار مولکول و تسهیل تقابل با سایر مولکول‌هاهست.
بیولوژی سلولی:
در سیتوپلاسم فیلامنت های کراتینی یک شبکه‌ی کمپلکس را تشکیل می‌دهند که از سطح نوکلئوس تا غشای سلول امتداد دارد.پروتئین‌هایفرعی (جانبی) متعددی در پیدایش و حفظ این‌چنین ساختاری درگیر می‌شوند.ارتباطبین غشای پلاسمایی و هسته این تصور را ازنظر نقش این فیلامنت ها در سازمان‌دهی مکانیسم‌های ارتباط سلولی و سیتوپلاسمی ایجاد می‌کند.سیتوکراتین ها با دسموزوم ها و همی دسموزوم‌ها واکنش می‌دهد و ازینرو موجب اتصال سلول به سلول و نیز اتصال بافت همبند می‌شوند.اینشبکه‌ی سیتوکراتینی علاوه بر استاتیک بودن که موجب ساپورت هسته و استحکام کششی سلول می‌گردد، از طرفیبه‌واسطه‌ی دپلاریزیشن،دستخوش تبادلات فسفاتی سریع شده که پیامد آن پویایی بیشتر پروسه‌های سلولی مثل میتوز،دوره‌های پس میتوزی، حرکت و تمایز سلولی هست.
کاربرد:
اهمیت کلینیکالی اصلی از مطالعه‌ی پروفایل سیتوکراتینی با استفاده از تکنیک ایمنوهیستوشیمی به‌عنوان یک ابزار ارزشمند پاتولوژی، در تشخیص و شناسایی تومورها هست. مارکرهای سیتوکراتینی به دنبال آزاد شدن از سلول‌های در حال تقسیم و یا سلول‌های آپوپتوزی ابزار مفیدی جهت ارزیابی بدخیمی‌های اپیتلیال هست و مشخصاً منعکس‌کننده‌ی فعالیت یک سلول در حال رشد است.به نظر می‌رسد که موتیف‌های مربوط به سیتوکراتین های خاص احتمالاً موجب می‌شود که آن‌هابه‌عنوان سوبسترایی جهت کاهش کاسپاز باشند که آزاد شدن آن‌هامتعاقباً در طول وقایع Intermediate در طی آپوپتوزیس رخ می‌دهد؛بنابراین ارزش بالینی ارزیابی قطعات سیتوکراتینی محلول در مایعات بدن در تشخیص زودهنگام،عود و ارزیابی سریع اثر پاسخ درمانی در کارسینوماهای مربوط به سلول‌های اپیتلیال مبرهن است.
پرکاربردترین مارکرهای سیتوکراتینی مورداستفاده شامل موارد زیر هست:
۱) TPA(آنتی‌ژن پلی پپتیدی بافتی): یک تست مارکری وسیع الطیف بوده که مقادیر CK18,CK8 و CK19 را اندازه‌گیریمی‌کند.
۲) TPS(آنتی‌ژن اختصاصی پلی پپتیدی بافتی): اختصاصی بوده و مقادیرCK18 را ارزیابی می‌کند.
۳) CYFRA21-1: این مارکر نیز اختصاصی هست و در سنجش مقادیر CK19کاربرد دارد.
CK7 و CK20 سیتوکراتین هایی با وزن مولکولی پایین هستند که توزیع آناتومیک آن‌هابه‌طورکلی به اپیتلیوم و نئوپلاسم های آن محدود می‌شود. در یک مطالعه با بررسی نئوپلاسم های اپیتلیالی از ترجمان‌های مختلف با استفاده ازایمنوهیستوشیمی و با کاربرد آنتی‌بادی مونوکلونال CK7 و CK20 نتایج ذیل به دست آمد:
بیان CK7 در اکثر موارد کارسینومای دیده شداما درکارسینوماهای مربوط به کلون،پروستات،کلیه،تیموس،تومورهای کارسینوئید مجرای گاسترواینتستینال و مجرای تنفسی (ریوی) و نیز تومورهای مربوط به سلول‌های مرکل پوست مشاهده نشد.
اکثر موارد کارسینومایی با منشا سلول‌های سنگفرشی مختلف برای CK7منفی است،به‌جز کارسینومای سلول‌های سنگفرشی مربوط به دهانه‌ی رحم که در ۸۷ درصد موارد مثبت هست.از طرفیتقریباًدوسوم موارد مزوتلیومای بدخیم برای CK7 مثبت است.
CK20تقریباً در همه‌ی موارد برای کارسینوماهای کولورکتال و تومورهای سلول‌هایمرکل مثبت است.همچنینرنگ‌آمیزی مثبت CK20 در کارسینوماهای پانکراتیک (۶۲درصد), کارسینومای گاستریک (۵۰ درصد), کلانژیوکارسینوما (۴۳درصد) و کارسینومای سلول ترانزیشنال (۲۹درصد) مشاهده شد.
بیان CK20تقریباً در کارسینومای سایر بافت‌های بدن و در مزوتلیومای بدخیم منفی است.
از طرفی بیانCK7 و CK20 در نئوپلاسمای اپیتلیال،ازجمله کارسینومای قشرآدرنال، تومور سلول زایا،کارسینومای پروستات، کارسینومای سلول‌های کلیوی و کارسینومای سلول‌های کبدی منفی گزارش‌شده است.
هرچند کاربرد اصلی این تست ها نظارت بر درمان، ارزیابی پاسخ به درمان، پیشرفت تومور و تشکیل متاستاز است، از طرفی در طول مدیریت بیماری، اطلاعات حیاتی مفیدی در ارتباط با فعالیت رشد سلولی در بیماران علامت‌دار ارائه می‌دهد؛بنابراین این مارکرهای توموری سیتوکراتینی می‌توانندبه‌دقت وضعیت بیماری را قبل از متدهای مرسوم پیش‌بینی کنند و به‌عنوان یک ابزار ساده، غیرتهاجمی و قابل‌اعتماد برای مدیریت کارآمدتر پیشنهادشود.

پاسخ دهید