معماری

مکانيسم‌هاي مقاومت به بتالاکتام‌ها

مکانيسم مقاومت به پني‌سيلين‌ها

اولين مکانيسم مقاومت نسبت به پني‌سيلين‌ها، هيدروليز آنزيماتيک حلقه‌ي بتالاکتام توسط آنزيم بتالاکتاماز مي‌باشد. توليد بتالاکتامازها در گرم مثبت‌ها وابسته به پلاسميد و قابل القا مي‌باشد و چنين ارگانيسم‌هايي زماني که در معرض پني‌سيلين‌ها قرار گرفتند مقدار بسيار زيادي از آنزيم را به محيط اطراف خود مي‌ريزند تا همه‌ي دارويي که در دسترس است را تخريب نمايند.

در باسيل‌هاي گرم منفي بتالاکتامازها در فضاي پري‌پلاسميک مابين غشاي سلولي داخلي و خارجي واقع شده‌اند؛ مولکول‌هاي پني‌سيلين که از غشاي خارجي عبور مي‌کنند مي‌توانند قبل از رسيدن به محل عمل خود با بتالاکتاماز در تماس قرار گيرند. اگرچه، بنظر مي‌رسد همه‌ي باکتري‌هاي گرم منفي حاوي آنزيم بتالاکتاماز باشند، ولي به طور قابل توجهي تيپ و مقدار اين آنزيم‌ها در باکتري‌ها با هم تفاوت دارند. اين آنزيم‌ها مي‌توانند وابسته به کروموزوم و يا پلاسميد، يا جزيي از ساختار باکتري و يا القايي باشند و فقط در مقابل دسته‌ي خاصي از داروهاي بتالاکتام فعال باشند. با توجه به اين که توانايي پني‌سيلين‌ها در مهار رشد باسيل‌هاي گرم منفي به ميزان نفوذ از عرض غشاي خارجي (Influx across) آن‌ها بستگي دارد، تغيير در زنجيره‌ي جانبي پني‌سيلين‌ها سبب فعاليت اين داروها روي باکتري‌هاي گرم منفي مي‌گردد که اين عمل را عموماً بيش از کاهش ميزان هيدروليز از طريق افزايش قدرت نفوذ از عرض غشاي خارجي انجام مي‌دهند. پني‌سيلين‌ها به وسيله‌ي بتالاکتامازهاي وسيع‌الطيف جديدتر (ESBLs) غيرفعال مي‌شوند. يک مکانيسم ديگر مقاومت نسبت به پني‌سيلين‌ها که اهميت فوق‌العاده‌اي يافته است، تغيير در ناحيه‌ي هدف مي‌باشد؛ کاهش گرايش پروتئین‌های باند کننده به پنی‌سیلین‌ها (PBP)، از جانشيني آمينواسيد و جايگذاري آن‌ها در PBPها حاصل مي‌شود. تغيير در نفوذپذيري غشاي خارجي باسيل‌هاي گرم منفي يک مکانيسم ديگر مقاومت به پني‌سيلين‌ها است. موتانت‌هايي با کاهش پورين و يا تغيير در پورين، 2 تا 16 برابر MIC بالاتر را در مقابل پني‌سيلين‌هاي وسيع‌الطيف نشان مي‌دهد. بيان بيش از حد پمپ Efflux، مثل MexAB-oprM در سودوموناس آئروژينوزا، نيز سبب ايجاد مقاومت مي‌گردد. با اين وجود در اغلب نمونه‌هاي باليني مقاوم، کاهش نفوذپذيري efflux همراه با تغيير PBPها و يا توليد بتالاکتاماز قابل القاء اتفاق مي‌افتد.

 

مکانيسم مقاومت به سفالوسپورين‌ها

مقاومت به آنتي‌بيوتيک‌هاي بتالاکتام از جمله سفالوسپورين‌ها از طريق سه مکانيسم اتفاق مي‌افتد که يک ارتباط ديناميک با همديگر دارند.

  1. تغيير در PBPهاي هدف
  2. تخريب آنزيماتيک آنتي‌بيوتيک
  3. ناتواني دارو در رسيدن به محل اتصال در سلول

مقاومت يا به صورت ذاتي و يا در اثر انتخاب کلون‌هاي مقاوم و يا موتانت‌ها در طول تماس با سفالوسپورين‌ها اتفاق مي‌افتد.

 

مکانيسم مقاومت به کارباپنم‌ها

سه مکانيسم مقاومت نسبت به کارباپنم‌ها شامل هدف تغيير يافته، هيدروليز دارو و کاهش تجمع دارو به دليل Active efflux and/or diminished penetration از عرض غشاي خارجي باکتري‌هاي گرم منفي مي‌باشد.

انواع زيادي از بتالاکتامازها، آنزيم‌هاي هيدروليز کننده‌ي کارباپنم‌ها هستند. مهم‌ترين آنزيم‌هاي هيدروليز کننده‌ي کارباپنم‌ها، متالوبتالاکتامازها هستند که همه داروهاي بتالاکتام به جز آزترونام را هيدروليز مي‌نمايند و به مهارکنندگان بتالاکتاماز در دسترس مقاوم هستند و به عنوان يک کوفاکتور به روي نيازمندند. نگراني اخير وقوع و انتشار متالوبتالاکتامازهاي وابسته به پلاسميد قابل انتقال است.

اين آنزيم‌ها ابتدا در1990 گزارش شدند، از دست دادن پورين‌هاي اختصاصي کارباپنم‌هاoprD در غشاء خارجي همراه با بيان بسيار زياد AmpC مقاومت نسبت به ايمي‌پنم و مروپنم را سبب مي‌شود.

کارباپنم‌ها القاءکنندگان قوي آنزيم‌هاي گروه 1 Bush و متالوبتالاکتاماز‌هاي کروموزومي
Stenotrophomonas maltophilia و Aeromonas hydrophila هستند. از استفاده‌ي توأم کارباپنم‌ها و آنتي‌بيوتيک‌هاي بتالاکتام ديگر، به دليل اين خصوصيت، بايد جلوگيري نمود، زيرا پديده آنتاگونيسم اتفاق مي‌افتد.

 

مکانيسم مقاومت به مونوباکتام‌ها

آزترونام با بتالاکتامازهاي وابسته به پلاسميد بسيار شايع موجود در بسياري از انتروباکترياسه ها به سرعت هيدروليز نمي‌شود، با وجود اين آنزيم‌هايي وجود دارند که مقاومت نسبت به آزترونام را به باکتري اعطاء مي‌نمايند. اگرچه بسياري از انتروباکترياسه‌ها و سودوموناس آئروژينوزا با آزترونام از بين مي‌روند، اما اين باکتري‌ها مقادير کمی از سفالوسپورينازهاي AmpC کروموزومي را توليد مي‌کنند. توليد مقدار زياد آنزيم‌هايAmpC در موتانت‌هاي سرکوب شده، مقاومت نسبت به آزترونام و اغلب بتالاکتام‌هاي ديگر را فراهم مي‌سازد.

حرکت AmpC کروموزومي به پلاسميدها و سپس انتشار آنها بهE.coli وKlebsiella pneumonia و نيز همين طور ساير اعضاء خانواده‌ي انتروباکترياسه‌ها طرح ديگري از مقاومت مي‌باشد که کارايي آزترونام را تهديد مي‌کند. سويه‌هاي باکتريايي که AmpC کد شونده توسط پلاسميد را بدست مي‌آورند مقاومت به آزترونام و اغلب آنتي‌بيوتيک‌هاي بتالاکتام ديگر را کسب مي‌نمايند.

همچنين ظهور تدريجي بتالاکتامازهاي وسيع‌الطيف طرح ديگر مقاومت مي‌باشد که کارايي آزترونام را تهديد مي‌کند. اغلب ESBLها، مشتقات قديمي‌تر آنزيم‌هاي کدشونده پلاسميدي هستند که ناحيه فعال آن‌ها دچار موتاسيون شده و هيدروليز آزترونام و سفالوسپورين‌هاي وسيع‌الطيف شبيه سفتازيديم و سفوتاکسيم در آنها افزايش يافته است. معمول‌ترين ESBLهاي شناخته شده،TEM-1 ،KPC و SHV-1 هستند که ابتدا در E.coli وK.pneumoniae شناخته شدند. با وجود اين، اين آنزيم‌ها در ديگر جنس‌هاي انتروباکترياسه‌ها و در P.aeruginosa،Burkholeria cepacia وCapnocytophaga ochracea شناسايي شده‌اند.

موتانت‌هاي آزمايشگاهي با حساسيت کمتر نسبت به آزترونام، نيز گزارش شده‌اند که از طريق مکانيسم‌هاي غير آنزيمي سبب مقاومت مي‌گردند. اغلب در اين موتانت‌ها کاهش نفوذپذيري نسبت به دارو نشان داده شده است.

کنترل

کنترلي موفق است که علاوه بر کاهش استفاده از اکسي ايمينوبتالاکتام‌ها، جوانب احتياط نيز همچون شستن دست‌ها، پوشيدن دستکش و روپوش آزمايشگاهي در آن رعايت گردد. حتي کنترل موفق به کمک روش جداسازي سخت بدون ايجاد محدوديت در استفاده از آنتي‌بيوتيک‌ها نيز گزارش شده است. جانشيني آنتي‌بيوتيک‌هاي ايمي‌پنم، پيپراسيلين- تازوباکتام، سفي‌پيم و آميکاسين به صورت درمان تجربي با کاهش جداسازي ايزوله‌هاي مولدESBL همراه مي‌باشد.

در بروز عفونتي که مسبب آن کلبسيلا پنومونيه‌ي مقاوم به ديگر آنتي‌بيوتيک‌هاي بتالاکتامي مي‌باشد، افراط در استفاده از ايمي‌پنم مسبب ايجاد آنزيمAmpC شده که پورين‌هاي غشاء خارجي از دست رفته‌اند، حتي در برخي از بيمارستان‌ها نيز استفاده‌ي افراطي از ايمي‌پنم مسبب بروز اسينتوباکتر بوماني‌هاي مقاوم به ايمي‌پنم شده است.

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی