معماری
انعقاد خون

کاهش ارثی و اکتسابی فاکتور های انعقادی

کمبود و کاهش فيبرینوژن (Factor I) فيبرينوژن را كدگذاري مي كنند. نقص ژني در هر ،ɤ و β و α سه ژن متفاوت روي كروموزوم 4 زنجيره هاي موجب فقدان فيبرينوژن مي شود. فقدان ارثي فيبرينوژن بسيار نادر است و خونريزي از α كدام از سه ژن به ويژه بدو تولد با خونريزي از بند ناف و ختنه نمايان مي شود. خونريزي مغزي از عوارض خطرناك كمبود فيبرينوژن است. سقط مكرر در اوايل حاملگي و خونريزي بعد از زايمان از ويژگي هاي فقدان فيبرينوژن است. كاهش خفيف شمارش پلاكت در حدود 52 درصد بيماران مشاهده شده است. تست هاي پوستي افزايش حساسيت فقط قرمزي بدون سفتي اطراف را نشان مي دهد. آزمايش سرعت رسوب در كمبود فيبرينوژن بسيار كاهش دارد. كاهش شديد اكتسابي فيبرينوژن با مصرف والپورات سديم و ال آسپارژيناز كه هر دو سنتز فيبرينوژن را تحت تأثير قرار مي دهند مشاهده شده است.

فرآورده كرايو با داشتن متوسط 250 ميلي گرم فيبرينوژن خط اول درمان در كمبود فيبرينوژن است. تزريق هر كيسه كرايو به ازاي هر 10 كيلوگرم mg/dL – 50 فيبرينوژن را افزايش مي دهد. براي ثبات انعقادي سطح 100-150 ميلي گرم درصد كفايت مي كند. براي جلوگيري از سقط مكرر ناشي از كمبود فيبرينوژن كافي است كه سطح فيبرينوژن بالاتر از mg/dl 60 نگه داري شود. نيم عمر فيبرينوژن حدود 2 تا 4 روز است. كاهش كمتر از 100  از فيبرينوژن زمان تمام تست هاي انعقادي كه نقطه پايان آنها بر مبناي تشكيل لخته است از قبيل
PT و PTT و TT را طولاني مي كند. ميزان نرمال فيبرينوژن mg/dl 175-350 است.
ديس فيبرينوژن به اختلال كيفي در مولكول فيبرينوژن اشاره مي كند كه ناشي از جهش هاي گوناگون است.
اختلال در جدا شدن فيبرينوپپتيدهاي A و B، اختلال در پليمري شدن فيبرين و اختلال در پايدار شدن فيبرين و مقاومت در برابر سيستم فيبرينوليتيك از جمله جهش هاي ديس فيبرينوژن است.
علائم باليني مرتبط با ديس فيبرينوژن به صورت خونريزي يا ترومبوز و يا تركيب خونريزي و ترومبوز است و يا ممكن است بدون علامت باشد. منورژاي و خونريزي در حين و بعد از عمل جراحي از مشخصات است. از علائم α ديس فيبرينوژنمي خونريزي دهنده به ويژه نقص در آمينواسيدهاي پايانه آميني زنجيره ديس فيبرينوژنمي لخته دهنده مي توان به ترومبوز عروق عمقي (DVT) در اندام تحتاني، سقط مكرر، ترومبوز آرتري كاروتيد و آئورت شكمي اشاره كرد. با توجه به اينكه پليمري شدن فيبرين براي بهبود زخم اساسي است از اين رو در كمبود فيبرينوژن و ديس فيبرينوژنمي اختلال و تأخير در ترميم زخم ممكن است مشاهده شود.
گفتني است كه ترومبين با جدا كردن فيبرينوپپتيدهاي A و B از مولكول فيبرينوژن آن را به مولكول فيبرين تبديل مي كند. اختلال در جدا كردن فيبرينوپپتيد A با خونريزي همراه است.

انعقاد خون

تشخيص دیس فيبرینوژنمی
1- در ديس فيبرينوژنمي آزمايش هاي PT و PTT و TT اكثر موارد طولاني بوده و ممكن است در مخلوط حجمي يك به يك با پلاسماي نرمال تصحيح نشود.
2- در مواردي از ديس فيبرينوژنمي كه با پديده هاي ترومبوز همراهي دارد ممكن است زمان TT )زمان ترومبين( كوتاه تر از نرمال باشد.

3- سنجش ايمونولوژيك فيبرينوژن در بسياري از موارد مقدار طبيعي را نشان داده در حالي كه سنجش فعاليت آن با آزمايش هاي زمان ترومبين و رپتيلاز كاهش مقدار را نشان مي دهد. استفاده از زمان رپتيلاز حساس تر است.
رپتيلاز با جدا كردن فيبرينوپپتيد A از مولكول فيبرينوژن آن را به فيبرين تبديل مي كند و تحت اثر هپارين در نمونه خون بيمار قرار نمي گيرد.
بيماري هاي كبد ممكن است با ديس فيبرينوژنمي اكتسابي همراه باشد كه اغلب ناشي از افزايش واحدهاي سياليك اسيد مي باشد. آنتي بادي عليه فيبرينوژن عملكردي شبيه به ديس فيبرينوژن دارد و در لوپوس سيستميك، كوليت اولسردار و سيروز كبدي گزارش شده است. گفتني است كه افزايش اجزاي پپتيدي فيبرينوژن (FDP) كه در انعقاد داخل عروقي منتشره و افزايش سيستم فيبرينوليتيك مشاهده مي شود از پليمري شدن فيبرين جلوگيري كرده و حالتي شبيه به ديس فيبرينوژن ايجاد مي كند.

 

در کمبود فاکتور 31 تمام آزمایش های روزمره انعقادی نرمال است و بایستی به آزمایش حلاليت لخته در محلول اوره اقدام کرد. آزمایش زمان سيلان و
رتراکسيون لخته برای سنجش کارآیی پلاکت ها انجام می شود که هر دو آزمایش در بيماری گلانزمن مختل است.

کاهش پروترومبين (factor II)

كاهش پروترومبين بسيار نادر و اغلب موارد ناشي از جهش هاي نقطه اي در ژن پروترومبين و توليد ديس پروترومبين است. پروترومبين تحت اثر آنزيم پروترومبيناز تبديل به آنزيم ترومبين مي گردد كه با جدا كردن فيبرينوپپتيدهاي A و B از سوبستراي اصلي انعقاد خون كه فيبرينوژن نام دارد آن را به فيبرين تبديل مي كند. فقدان پروترومبين با زندگي سازگار نيست. در كمبود پروترومبين آزمايش هاي PT و PTT طولاني ولي آزمايش TT طبيعي است. البته يادآوري مي شود كه كمبود فاكتورهاي 5 و 10 داراي الگوي آزمايشي مشابه است. كاهش اكتسابي پروترومبين با تجويز وارفارين، سوپر وارفارين و بيماري كبدي مشاهده مي شود. درمان با آنتي بيوتيك هاي نسل سوم سفالوسپورين با داشتن گروه جانبي N-methyl – thio – tetrazol با ممانعت از كاربوكسيلاسيون گلوتاميك اسيد موجب كاهش فاكتورهاي كارآمد وابسته به ويتامين K مي گردد. فاكتورهاي 5 و 7و 9و 10 وابسته به ويتامين K هستند. آنتي بادي عليه پروترومبين در سندرم ضد فسفوليپيد و لوپوس مشاهده شده است. سطح 20 تا 40 درصدي پروترومبين براي ثبات انعقادي كفايت مي كند. پلاسماي تازه منبع پروترومبين است.

 

کاهش فاکتور 5 (Factor V)
فاكتور 5 در پلاسما و در گرانول هاي آلفاي پلاكت موجود است. فاكتور 5 پلاكتي حدود 20 درصد ذخيره كل فاكتور 5 بدن را شامل مي شود و بخشي از اين منبع ذخيره اي در هنگام فعال شدن پلاكت ها رها مي شود. در كاهش ارثي فاكتور 2، كاهش پلاسمايي و پلاكتي مشاهده مي شود. در كاهش ارثي فاكتور 5، كاهش سطح بازدارنده مسير خارجي (TFPI) نيز مشاهده شده است و اين پديده ممكن است منجر به توليد ترومبين بيشتر شده و تا حدي بر كمبود فاكتور 5 پوشش گذاشته و علائم خونريزي شديد مشاهده نشود.
آزمايش هاي PT و PTT در كمبود فاكتور 5 طولاني ولي آزمايش زمان ترومبين نرمال است. در فقدان شديد فاكتور5 پلاكتي آزمايش زمان سيلان نيز طولاني مي گردد. در سندرم پلاكت هاي كبك (quebec) افزايش فعال كننده پلاسيمينوژن از تايپ يوروكيناز (UPA) موجب تخريب پروتئين هاي پلاكتي و كاهش فاكتور 5 پلاكتي و آب شدن زودرس لخته و خونريزي تأخيري مي گردد. گفتني است كه كاهش همزمان ارثي فاكتورهای 5 و  8 در برخي از بيماران مشاهده گرديده و از اين رو بنظر مي رسد كه سنجش همزمان در بيمار مبتلا به خونريزي شديد سودمند باشد. جهش ليدن در فاكتور 5 كه اسيدآمينه گلوتامين بجاي آرژنين در موفقيت 506 قرار مي گيرد داراي فعاليت انعقادي نرمال بوده ولي خنثي شدن شكل فعال فاكتور با اختلال همراه است كه
منجر به ترومبوز عروقي مي شود.

 

کمبود فاکتور 7 (factor VII)
با توجه به اينكه كمپلكس فاكتور 7 فعال با فاكتور بافتي آغازگر پروسه فيزيولوژيك انعقاد خون است، از اين رو كاهش فاكتور هفت مي تواند با خونريزي چشمگير همراه شود. ژن فاكتور هفت نزديك ژن فاكتور ده روي كروموزوم 13 قرار دارد. حدود يك درصد فاكتور هفت در گردش خون به صورت فعال (VIIa) است. جهش هاي گوناگوني در فاكتور هفت شناخته شده است. پلي مرفيسم هاي فاكتور هفت واكنش هاي متفاوتي با فاكتور بافتي در آزمايش PT مي دهند، براي مثال پلي مرفيسم پادوآ (padua) واكنش خوبي با فاكتور بافتي تهيه شده از حيوان نمي دهد و منجر به طولاني شدن آزمايش PT مي شود، در حالي كه آزمايش PT با فاكتور بافتي انساني طبيعي است. براي سنجش فاكتور هفت بايستي از فاكتور بافتي نوع انساني استفاده كرد. آزمايش PT با فاكتور بافتي انساني كمبود فاكتور هفت را بهتر شناسايي كرده و پيش بيني بهتري براي ميل به خونريزي مي كند.

 

فاکتور 7 دارای پلی مرفيسم های مختلف است. اهميت شناخت این پلی مرفيسم ها آن است که واکنش یکسانی با معرف فاکتور بافتی ندارند. سفارش می شود که هر وقت آزمایش PT با معرف فاکتور بافتی تهيه شده از نوع حيوانی غيرطبيعی بود و بيمار علائم خونریزی و بيماری کبدی نداشت
آزمایش با فاکتور بافتی نوع انسانی تکرار گردد. برای سنجش فعاليت فاکتور 7 بایستی از معرف بافتی انسانی استفاده کرد.

سطح كمتر از يك درصدي فاكتور هفت ممكن است با خونريزي شديد شبيه به هموفيلي هاي A و B با خونريزي در مفاصل و ماهيچه و خونريزي مغزي تظاهر كند. در كمبود فاكتور هفت آزمايش PT طولاني ولي آزمايش هاي PTT و TT و RVVT و BT طبيعي است.
از مهم ترين عوامل اكتسابي كمبود فاكتور هفت تجويز وارفارين، كاهش ويتامين K و بيماري هاي كبدي است.
همراهي بين كمبود ارثي فاكتور هفت و سندرم هاي روتور (Rotor) و دوبين جانسون (Dubin jonson) گزارش شده است. البته همراهي كاهش فاكتور هفت با سندرم گيلبرت هم پيشنهاد شده است. در كمبود فاكتور هفت آزمايش PT مخلوط هم حجم پلاسماي نرمال با پلاسماي بيمار تصحيح مي شود. افزايش سطح فاكتور هفت در طيف 5 تا 10 درصد از خونريزي جلوگيري مي كند و براي جراحي سطح 15 تا 20 درصد سفارش مي شود.

 

کمبود فاکتور 10 (Factor X)

فاكتور 10 داراي نقش اساسي در انعقاد خون است و در همراهي با فاكتور 5 فعال، آنزيم پروتروميناز را توليد می کند.
شيوع تقريبي كاهش فاكتور 10 يك به ازاي 1 در هر 500000 نفر است.ژن فاکتور 10 کنار ژن فاکتور هفت روي كروموزوم 13 قرار دارد. كمبود شديد فاكتور 10 شبيه به هموفيلي با خونريزي در مفاصل و بافت نرم بروز مي كند. در يك مطالعه روي 32 نفر ايراني مبتلا به كمبود ارثي فاكتور 10 حدود 69 درصد داراي خونريزي مكرر در مفاصل و 16درصد به ناتواني مفصلي ختم شده است.
اين مطالعه خونريزي از بند ناف را در 28 % موارد گزارش كرده است. كاهش اكتسابي فاكتور 10 در 14 % بيماران مبتلا به آميلوئيدوز به علت جذب فاكتور 10 روي فيبريل هاي آميلوئيد مشاهده شده است. سطح فاكتور 10 بين 5 تا 22 % ميزان نرمال در اين موارد نوسان داشته است. آنتي بادي عليه فاكتور 10 در جذام و استفاده از سموم كشاورزي گزارش شده است.

 

کمبود فاکتور 11
ژن فاكتور 11 روي بازوي بلند كروموزم 4 قرار دارد. برخي از جهش هاي فاكتور 11 در يهوديان اشكنازي شايع تر است. كمبود فاكتور 11 حتي در حالت هتروزيگوت ممكن است با خونريزي به ويژه از دهان و خونريزي بعد از جراحي همراه باشد. خونريزي در كمبود فاكتور 11 معمولاً در ارگان هايي رخ مي دهد كه داراي فعاليت زياد سيستم فيبرينوليتيك هستند كه براي نمونه مي توان به عمل جراحي پروستات و دهان و دندان اشاره كرد. تجارب نشان داده است كه سنجش فاكتور 11 روي پلاسماي تازه جمع آوري شده در لوله پلاستيكي نتايج بهتري نسبت به نگه داري در لوله شيشه اي و فريز- آب كردن پلاسما بدست مي دهد. با توجه به اينكه فاكتور 11 در كمپلكس تناز و پروترومبيناز حضور ندارد، از اين رو خونريزي شديد در اكثر بيماران مشاهده نمي شود. از پلاسماي تازه و داروهاي ضد فيبرينوليتيك در درمان خونريزي استفاده مي شود.

 

کمبود فاکتورهای تماسی (Contact Factors)
فاكتورهاي 12 و پره كاليكرئين (PK) و كينينوژن با وزن مولكولي زياد (HMWK) در گروه فاكتورهاي تماسي قرار مي گيرند. كمبود فاكتورهاي تماسي حتي در جراحي هاي عمده موجب خونريزي نمي شوند. فاكتورهاي فوق نقش رابط انعقاد با سيستم فيبرينوليتك و مسير التهابي دارند. كاهش شديد فاكتور 12 آزمايش PTT را بيشتر از 100 ثانيه طولاني مي كند و آزمايش PTT مخلوط هم حجم پلاسماي بيمار با كنترل تصحيح مي گردد.
كمبود فاكتورهاي تماسي ممكن است در پديده هاي ترومبوتيك نقش داشته باشند. انكوباسيون طولاني تر پلاسما در لوله آزمايش منجر به تصحيح آزمايش طولاني PTT در كمبود پره كاليكرئين مي شود.

 

کمبود فاکتور 31 (Factor XIII)
فاكتور سيزده يا فاكتور پايداركننده فيبرين داراي نقش ترانس گلوتاميناز است و شبكه فيبريني را با ايجاد پيوندهاي عرضي كووالانسي بين ليزين و گلوتامين زنجيره هاي مجاور آلفا و گاما را پايدار مي كند. فعاليت فاكتور سيزده در پلاسما و پلاكت مشاهده مي شود. از نكات بارز آزمايشگاهي كمبود فاكتور 13نرمال بودن تمام تست هاي روتين انعقادي ) PT و PTT و TT و BT و شمارش پلاكت( عليرغم ميل به خونريزي در بيمار است.
سطح كمتر از يك درصدي از فاكتور XIII در بدو تولد با خونريزي از بند ناف علائم دار مي شود. خونريزي در بافت نرم با ايجاد كيست هاي هموراژيك شبيه تومور، مرگ ناگهاني، تأخير در ترميم زخم، سقط مكرر و خودبخود جنين، كاهش شمارش اسپرم در آقايان و ناباروري از علائم كمبود فاكتور 13است. در كمبود شديد فاكتور 13، لخته در اوره 5 مولار يا يك درصد منوكلرواستيك اسيد به سرعت از هم پاشيده مي شود در حالي كه در حالت نرمال تا 24 ساعت پايداري لخته در محلول هاي فوق ديده مي شود.

 

کمبود ارثی فيبرینوژن و یا فاکتور 13 از بدو تولد با خونریزی بند ناف بروز می کند. کمبود فاکتور 13 گاهی به صورت کيست های خونی در بافت نرم مانند مغز بروز کرده که ترکيدن آنها موجب مرگ ناگهانی می گردد. خونریزی در مفاصل و هماتوم عميق از ویژگی های کمبود فاکتورهای انعقادی است.
کمبود بازدارنده پلاسمين موجب تهاجم زودرس پلاسمين به لخته تازه شکل گرفته در محل آسيب عروقی شده و موجب خونریزی می گردد. در کمبود بازدارنده پلاسمين مانند کمبود فاکتور 31 تمام آزمایش های روزمره انعقادی طبيعی است.

 

کمبود همزمان فاکتورهای انعقادی
کمبود ارثی فاکتورهای انعقادی ممکن است به صورت توأم به ارث برده شود، برای مثال کمبود همزمان فاکتورهای 5 و 8 یا کمبود همزمان فاکتورهای وابسته به ویتامين k و یا کمبود همزمان 8 و 9 از این رو چنانچه درمان بيمار مبتلا به خونریزی با کمبود فاکتور 8 پاسخ کافی ندارد بایستی کمبود فاکتور 5 را نيز در نظر داشت. در جدول فوق تایپ های مختلف کمبود چند فاکتوری مشاهده می شود.

 

کمبود بازدارنده پلاسمين (α2 plasmin inhibitor)
در كمبود بازدارنده آنتي پلاسمين فعاليت پلاسمين افزايش يافته و منجر به حل شدن سريع لخته و ميل به خونريزي تأخيري مي گردد. دركمبود آنتي پلاسمين شبيه به كمبود فاكتور 13 تمام آزمايش هاي روزمره انعقادي عليرغم ميل به خونريزي در بيمار طبيعي است. نكته قابل توجه اينكه چنانچه تمام آزمايش هاي روتين انعقاد خون در بيماري عليرغم ميل به خونريزي نرمال باشد بايستي شك را به سوي كمبود فاكتور 13 و كمبود بازدارنده پلاسمين متوجه كرد. در كمبود آنتي پلاسمين لخته بسرعت در اوره 5 مولار حل نمي شود، ولي زمان ليز لخته يوگلوبولين به طور چشمگير كوتاه مي شود. وراثت آنتي تريپسين پيتزبورگ (Pittsburgh) با خونريزي همراه است. جهش در آنتي تريپسين پيتزبورگ به شيوه اي است كه منجر به خنثي سازي فاكتورهاي 10 فعال و ترومبين شده و از اين رو موجب ميل به خونريزي مي گردد. آزمايش هاي PT و PTT و TT و BT در اين حالت طولاني هستند.

 

بازدارنده های انعقادی
شروع علائم خونريزي در فردي كه سابقه خونريزي نداشته و تاريخچه خانوادگي منفي از نظر بيماري خونريزي دهنده دارد ممكن است اختلالات انعقادي جديد و يا بيماري هاي بافت خونساز را مطرح كند. بازدارنده عليه فاكتور 8 يا هموفيلي اكتسابي A با ساخته شدن آنتي بادي عليه فاكتور 8 شكل مي گيرد. شيوع بازدارنده در افراد زیر 16 سال از 0.045 به ازای هر میلیون در سال به 14.7 در ميليون در افراد پير به ويژه بالاي 85 سال افزایش می یابد.  هماتوم پوستي، خونريزي در بافت اسكلتي– ماهيچه اي و مخاطي از علائم بيماري است. با وجودي كه علت حضور بازدارنده عليه فاكتور 8 در 50 % موارد ناشناخته است، در بقيه موارد در زمينه بيماري هاي آتوايمون، بدخيمي ها، حاملگي، بيماري هاي پوستي و برخي از داروها رخ مي دهد. بيشتر گزارشات مربوط به شكل گيري بازدارنده در حاملگي اول با متوسط سني 34 سال است و اكثر موارد با علائم خونريزي بعد از زايمان تشخيص داده شده است. عبور بازدارنده از جفت با خونريزي نوزاد گزارش شده است. بازدارنده ممكن است خودبخود ناپديد شود. طولاني شدن PTT و نرمال بودن PT ، تصحيح نشدن PTT مخلوط پلاسماي 1:1 بعد از 2 ساعت در انكوباسيون 37 درجه و كاهش شديد فاكتور 8 گوياي حضور بازدارنده است. ميانگين سطح فاکتور 8 از 0 تا 40 درصد و سطح بازدارنده از 0.1 تا 2800 واحد بتسودا در بیماران نوسان داشته است.درمان بر اساس عيار بازدارنده صورت مي گيرد.

 

بازدارنده عليه فاکتور VII و V
كاهش اكتسابي فاكتور هفت در بيماري هاي پيشرفته كبد، كاهش ويتامين K ، داروي ضد ويتامين K و در همراهي با تومور ويلمز و ليپوساركوم گزارش شده است. بازدارنده فاكتور هفت بسيار نادر است و بندرت در مواردي از قبيل سرطان برنش گزارش شده است. آنتي بادي عليه فاكتور 5 متعاقب استفاده از ترومبين گاوي براي جلوگيري از خونريزي موضعي در عمل جراحي گزارش شده است.

 

بازدارنده عليه فاکتور X
كاهش اكتسابي فاكتور 10 ناشي از جذب آن روي فيبريل هاي آميلوئيد در 8 تا 14 % بيماران مبتلا به آميلوئيدوز با رسوب زنجيره هاي سبك ايمونوگلوبولين مشاهده شده است.
زنجيره سبك در بيشتر از 75 % موارد از نوع لامبدا است. كاهش كمتر از 20 % از فاكتور 10 موجب طولاني شدن PT و PTT مي گردد. بازدارنده عليه فاكتور 10 بندرت گزارش شده است.

 

بازدارنده فاکتور 13
بازدارنده فاكتور 13 در همراهي با بيماري هاي آتوايمون، داروها از قبيل ايزونيازيد و پني سيلين و فني توئين، واسكوليت آلرژي پورپوراي هنوخ گزارش شده است.