معماری

اریتروپویتین

اریتروپویتین یک هورمون گلیکوپروتئینی است که در شرایط کمبود اکسیژن (هیپوکسی) بافتی ترشح شده و با اثر بر مغز استخوان، باعث افزایش روند تولید گلبولهای قرمز می‏شود. این هورمون اولین بار در یک آزمایش تحقیقاتی که روی خرگوش‌ها انجام می‏گرفت، شناخته شد و هموپویتین نام گرفت. این هورمون بیشتر از کلیه‏ها ترشح شده، اما محل دقیق ترشح آن هنوز مشخص نیست. ترشح اریتروپویتین تا برطرف نمودن کمبود اکسیژن ادامه می‏یابد. مکانیسم کنترل تعداد گلبولهای قرمز، یک مکانیسم بسیار قدرتمند است که تعداد گلبول‌های قرمز را در محدوده‏ای باریک تنظیم می‏کند و هرگونه نقص در آن، باعث ایجاد بیماری‏های مهمی می‏شود. این هورمون با اثر خود بر پیش‌ساز‏های گلبولهای قرمز در مغز استخوان، باعث تسریع در روند بلوغ و افزایش تعداد گلبولهای قرمز می‏شود. تولید گلبولهای قرمز، علاوه بر اریتروپویتین، به شرایط تغذیه فرد و به وی‍ژه میزان آهن وابسته است. در صورت فقدان این هورمون، پیش‌سازهای گلبول قرمز در مغز استخوان دچار خودکشی (آپوپتوزیس) می‏شوند.

 

 

تاریخچه

اولین بار هورمون اریتروپویتین توسط کارنوت و دفلاندره شناسایی شد و هموپویتین نام گرفت. در این آزمایش، از عده‏ای از خرگوش‌ها پس از تحریک آن‌ها به خون‌سازی، نمونه خون گرفته می‏شد و به حیوانات گیرنده تزریق می‏شد. نکته‏ی کلیدی این آزمایش که باعث شناخت اریتروپویتین شد این بود که در خرگوش‌ها تعداد رتیکولوسیت‌ها افزایش می‏یافت.

 

 

 

تولید گلبولهای قرمز                  

گلبولهای قرمز خون از سلولهای بنیادی چند ظرفیتی که دارای توانایی تکثیر و تمایز هستند، ساخته می‏شوند. برای ساخت گلبولهای قرمز، سلول بنیادی چند ظرفیتی ابتدا به واحد کلنی‌ساز بلاست تمایز پیدا کرده و در مرحله بعد به پرواریتروبلاست و سپس به اریتروبلاست بازوفیلی تبدیل می‏شوند که توانایی جذب رنگهای بازی را دارند و مقدار ناچیزی هموگلوبین در آن‌ها ذخیره شده است. از تمایز اریتروبلاست بازوفیلی، اریتروبلاست پروکروماتوفیلی ایجاد می‏شود که هسته آن کوچک بوده و حاوی ۳۴% هموگلوبین است. در مرحله بعدی تمایز، اریتروبلاست اورتوکروماتیک تولید شده که ویژگی اصلی آن، از بین رفتن هسته می‌باشد. آخرین مرحله قبل از تولید اریتروسیتهای بالغ، رتیکولوسیتها هستند که حاوی مقدار کمی ماده بازی بوده که در طی ۱ تا ۲ روز از بین می‏رود. رتیکولوسیتها از طریق دیاپدز از مغز استخوان به خون محیطی رفته و کمتر از ۱% از گلبولهای قرمز خون محیطی را تشکیل می‏دهند.

 

تنظیم تولید گلبولهای قرمز

مقدار کل گلبولهای قرمز خون در محدوده‏ باریکی تنظیم می‏شود به طوری که:

۱) همواره تعداد کافی از آنها برای اکسیژناسیون بافتها وجود دارد.

۲) غلظت آنها در حدی نیست که مانع از جریان خون شود.

اکسیژناسیون بافتی، مهمترین عامل در تنظیم گلبولهای قرمز بوده؛ به طوری که بر اثر کاهش اکسیژن در بافتها، تعداد گلبولهای قرمز افزایش می‌یابد. لذا زمانی که فرد بر اثر خون‌ریزی یا سایر مشکلات، دچار کم‏خونی می‌شود، مغز استخوان به سرعت شروع به تولید گلبولهای قرمز نموده و یا در شرایطی که بخشی از مغز استخوان بر اثر درمان با اشعه ایکس و یا هر عامل دیگری آسیب دیده باشد، بخش سالم باقی مانده آن، برای برطرف کردن نیاز بدن به گلبولهای قرمز دچار هیپرپلازی می‏شود. در افرادی که در مکان‌های مرتفع زندگی می‏کنند، تعداد گلبولهای قرمز بیشتر است. به طور کلی، برای ساخته شدن گلبولهای قرمز، غلظت گلبولهای قرمز در خون مهم نیست؛ بلکه توانایی آنها در رساندن اکسیژن کافی به بافتها مهم می‌باشد.

 

اریتروپویتین

این هورمون عامل اصلی تحریک تولید گلبولهای قرمز است. اریتروپویتین یک هورمون گلیکوپروتئینی با وزن مولکولی ۳۴۰۰۰ دالتون بوده و ژن مربوط به این هورمون در کروموزوم شماره ۷ قرار دارد. این هورمون مانند سایر هورمون‌های گلیکوپروتئینی به صورت مخلوطی از ایزوفرم های مختلف وجود داشته که تفاوت اصلی آن‌ها در نحوه گلیکوزیلاسیون آن‌ها می‌باشد.

در فقدان اریتروپویتین، هیپوکسی اثر زیادی بر تولید گلبولهای قرمز ندارد، اما در صورت فعال بودن بافت تولید کننده اریتروپویتین، هیپوکسی باعث ترشح اریتروپویتین و افزایش شدید تعداد گلبولهای قرمز شده و این عمل تا رفع هیپوکسی بافتی ادامه می‏یابد.

برای اندازه‏گیری اریتروپویتین، کیت‌های مخصوصی وجود دارد و از پلاسمای خون حاوی EDTA استفاده می‏شود. در شرایط طبیعی، مقدار این هورمون حدود ۱۰ mU/mL است ولی در شرایط هیپوکسی تا هزار برابر نیز می‌تواند افزایش ‏یابد.

اریتروپویتین در بدن اعمال ثانویه‏ای نیز دارد که از این اعمال می‌توان به تقویت آنژیوژنز، افزایش فشار خون، تنگ شدن عروق و همچنین کمک به بهبود خود به خودی زخم‌ها اشاره نمود.

 

محل ترشح اریتروپویتین

در افراد سالم، حدود ۹۰% اریتروپویتین در کلیه‏ها ترشح می‏شود و مابقی آن از سایر بافت‌ها، به ویژه از کبد ترشح می‏شود. به همین دلیل اگر کلیه فردی برداشته شود دچار کم‏خونی شدید خواهد شد زیرا تنها ۱۰% از اریتروپویتین مورد نیاز ترشح می‏شود که برای تولید تنها یک سوم از گلبولهای قرمز مورد نیاز کافی است. کم‌خونی ناشی از نارسایی کلیه تا زمانی‏ که پاک‌سازی کرآتینین سرم به کمتر از ۴۰ میلی‌لیتر در دقیقه نرسد، مشاهده نمی‏گردد. در هنگامی که پاک‌سازی کرآتینین سرم به کمتر از ۴۰ میلی‌لیتر در دقیقه می‌رسد، به علت انباشته شدن کرآتینین و اثر سمی آن در مغز استخوان، تولید گلبولهای قرمز نیز کاهش می‌یابد. به طور کلی، شدت کم‏خونی ارتباط مستقیم با افزایش کرآتینین سرم دارد.

هنوز محل دقیق ترشح اریتروپویتین در کلیه‌ها مشخص نیست، اما به احتمال زیاد توسط سلول‌های اپیتلیال توبول کلیه ساخته می‏شود؛ زیرا کم‏خونی باعث می‏شود اکسیژن موجود در مویرگهای دور توبولی به سلول‌های توبول که اکسیژن زیادی مصرف می‏کنند نرسد و در نتیجه آنها را به ترشح اریتروپویتین وادار می‏کند.

 

 

اثر اریتروپویتین بر ساخت گلبولهای قرمز

اگر انسان یا حیوانی را در مکانی کم اکسیژن قرار دهیم تولید اریتروپویتین پس از دقایقی شروع شده و تا ۲۴ ساعت به اوج خود می‏رسد. با این حال، تا ۵ روز هیچ گلبول قرمز تازه‏ای در خون محیطی مشاهده نمی‏شود. این واقعیت و نتایج سایر مطالعات مشخص می‏کند که اثر مهم اریتروپویتین، تحریک تولید پرواریتروبلاست‌ها از سلولهای بنیادی مغز استخوان بوده و نیز همچنین باعث می‏شود که این سلولها زودتر از حد معمول، مراحل بلوغ را طی نموده و لذا سرعت تولید گلبولهای قرمز را تا حد زیادی افزایش می‏دهند .این روند تا زمانی که فرد در محیط کم اکسیژن باقی بماند و یا به حدی گلبول قرمز تولید شود که هنوز پاسخگوی نیاز فرد نباشد، ادامه می‏یابد .تولید گلبولهای قرمز در مغز استخوان، در عدم حضور اریتروپویتین، بسیار کم بوده، اما در صورت وجود اریتروپویتین و نیز همچنین وجود سایر عناصر غذایی و وجود آهن به مقدار کافی، سرعت روند تولید گلبولهای قرمز تا ۱۰ برابر و یا حتی بیشتر نیز افزایش می‏یابد که این امر، نشان دهنده مکانیسمی قدرتمند در کنترل تعداد گلبولهای قرمز می‌باشد.

آهن یکی از عوامل مهم در تولید گلبول های قرمز است که باید به مقدار کافی در بدن وجود داشته باشد. محققان ثابت کرده‏اند که در بیمارانی که کمبود آهن دارند، آهن خوراکی توانایی نگهداری سطح مورد نیاز آهن برای پاسخ به اریتروپویتین را ندارد. همچنین نشان داده شده است که وجود آهن با غلظت بالا در بدن در طولانی مدت، موجب افزایش خطر بروز عفونت، بیماری های قلبی- عروقی و یا حتی سرطان می‏شود. در موارد درمان با اریتروپویتین، بررسی دقیق وضعیت آهن بیمار قبل از درمان و یا حتی در طول درمان، بسیار با اهمیت می‌باشد.

سلولهای بنیادی مغز استخوان، به علت نیاز دائمی فرد به گلبولهای قرمز، پیوسته در حال تقسیم و تولید هستند. برای همین، روند تولید گلبولهای قرمز تا حد زیادی تحت تاثیر شرایط تغذیه فرد می‌باشد. به عنوان مثال، ویتامین B12 و اسید فولیک نقش مهمی در بلوغ گلبولهای قرمز دارند. بر اثر عدم جذب ویتامین B12 توسط دستگاه گوارش، کم‏خونی مهلک پرنیسیوز ایجاد شده که سبب تولید گلبولهای قرمز نابالغ (موسوم به سلولهای ماکروسیت) می‏شود. ماکروسیتها توانایی حمل اکسیژن را دارند، اما به علت شکننده بودن غشاء، نصف گلبولهای قرمز طبیعی عمر می‏کنند.

به تازگی داروی بتاپویتین (اریتروپویتین نوع بتا) برای درمان کم‌خونی در بیماران نارسایی مزمن کلیوی که تحت دیالیز خونی منظم قراردارند، استفاده می‌شود. اریتروپویتین از دسته سیتوکین‌ها بوده و جزو داروهای ضد کم‏خونی می‌باشد. این دارو متشکل از ۱۶۵ اسید آمینه با وزن مولکولی حدود ۳۰ کیلو دالتون می‌باشد.

 

افزایش و کاهش اریتروپویتین

از آنجا که مکانیسم تنظیم تولید گلبولهای قرمز بسیار حساس می‌باشد، پس هرگونه تغییر کوچکی در آن باعث ایجاد بیماری می‏شود. چنانچه تولید گلبولهای قرمز افزایش یابد، ایجاد پلی‏سایتمی نموده که به آن، پلی‏سایتمی حقیقی می‌گویند. این پلی‏سایتمی، متفاوت از پلی‏سایتمی فیزیولوژیک (پلی‏سایتمی ثانویه) بوده که در آن، افزایش تولید گلبولهای قرمز، ناشی از کمبود اکسیژن (مانند زندگی در ارتفاعات و افراد سیگاری) می‌باشد.

در برخی موارد، به علت ترشح کم اریتروپویتین، مشکلاتی از قبیل کم‏خونی ایجاد می‏شود. در برخی موارد بسیار نادر، کم خونی آپلاستیک هم مشاهده می‏شود. تحقیقات نشان داده است که کم‏خونی، به ویژه زمانی که مقدار هموگلوبین به کمتر از ۱۰ گرم در دسی‌لیتر می‏رسد، باعث کم شدن امید به زندگی می‏شود.

 

 

منابع

۱- Jelkmann W. Erythropoietin after a century of research: younger than ever. European journal of haematology, 2007; 78 (3): 183–۲۰۵

۲- Hoke A. Erythropoietin and the Nervous System. 2005; Berlin: Springer.

۳- Guyton AC. and Hall JE. Textbook of medical physiology. 2006; 11th Edition. Elsevier: Pennsylvania.

۴- Macdougall IC. Strategies for iron supplementation: oral versus interavenus. Kidney int suppl. 1999; 69: 61-6.

۵- Polka VE. Lorch JA, Means RT. Unanticipatead faivorable effects of correcting iron deficiency in choronic hemodialisys patient , j investing med . 2001; 49(2); 173-183.

۶- Silverberg DS. Blum M. Agbaria Z . Interavenous iron for the treatment of predialysis anemia. Kidney int suppl. 1999; 69: 79-85.

۷- scheafer RM . Scheafer L. Iron monitoring and supplementation: how do we achieve the best results? Nphrol dial transplant. 1998; 13(2): 9-12.

۸-Tarng DC. huang TP. Chen TW. Yang WC. Erythropoietin hyporesponsivenss: from iron deficiency to iron overload,kidney int suppl. 1999; 69: 107-118.

۹- Jacobson LO. Goldwasser E. Fried W. Plzak L. Role of the kidney in erythropoiesis. Nature. 1957; 179 (4560): 633–۶۳۴٫

۱۰- Fisher JW. Koury S. Ducey T. Mendel S. Erythropoietin production by interstitial cells of hypoxic monkey kidneys. British journal ofhaematology. 1996; 95 (1): 27–۳۲٫

۱۱- Haroon ZA. Amin K, Jiang X, Arcasoy MO. A novel role for erythropoietin during fibrin-induced wound-healing response. Am. J. Pathol. 2003; 163 (3): 993–۱۰۰۰٫

۱۲- Ashby DR. Gale DP. Busbridge M. Murphy KG. Duncan ND. Cairns TD. Taube DH. Bloom SR. Tam FW. Chapman R. Maxwell PH. Choi P. Erythropoietin administration in humans causes a marked and prolonged reduction in circulating hepcidin. Haematologica. 2010; 95 (3): 505–۵۰۸٫

 

 

 

 

 

محمد علی‏محمدی- کارشناس ارشد بیوشیمی بالینی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد اراک

علیرضا طبیب‏زاده – دانشجوی کارشناسی علوم آزمایشگاهی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد اراک

مراد رستمی – کارشناس ارشد بیوشیمی بالینی، دانشگاه علوم پزشکی جندی شاپور اهواز

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی