معماری
بیماری هاچینسون

سندرم پیری زودرس هاچینسون گیلفورد

سندرم پیری زودرس هاچینسون گیلفورد (HGPS) یک بیماری نادر و کشنده ژنتیکی است که از دوران کودکی با ویژگی‌های قابل‌توجه شبیه پیری زودرس همراه است.

کودکان مبتلا به سندرم پیری زودرس، معمولاً ظاهر طبیعی در دوران شیرخواری دارند. در حدود ۹ تا ۲۴ ماهگی، کودکان مبتلا به این بیماری تحت‌تأثیر اولین علائم بیماری قرار می‌گیرند که شامل کوتاهی قد و کاهش وزن است و به‌تدریج تأخیر عمیق در رشد و نمو را تجربه خواهند کرد،

همچنین این کودکان دارای فرم صورت متمایز، چهره نامتناسب کوچک در مقایسه با توسعه سر، فک تکامل‌یافته ناقص (micrognathia) و ناهنجاری شکل دندان‌ها هستند.

این اختلال ژنتیکی معمولاً ۱ در ۱۸ میلیون تولد اتفاق می‌افتد. متوسط عمر مبتلایان به سندرم پیری زودرس حدود ۲۰ سال است و معمولاً این مبتلایان در اوایل بیست سالگی می‌میرند. این سندرم اولین بار در سال ۱۸۸۶ توسط دکتر جاناتان هاچنسون گزارش گردید،

اما به‌صورت کامل‌تر در سال ۱۸۹۷ توسط دکتر هاستینگز گیلفورد تشریح و به‌صورت اشتراکی بنام سندرم هاچینسون گیلفورد نام‌گذاری گردید.

هاچینسون گیلفورد

علائم و نشانه‌های بالینی سندرم هاچینسون گیلفورد

اولین علائم سندرم پیری زودرس معمولاً در پوست به‌صورت اسکلرودرمی نمایان می‌شود.

این علائم معمولاً در ۱۸ تا ۲۴ ماهگی کودکان مبتلا به سندرم پیری زودرس آشکار می‌گردد. رشد محدود، ریزش کامل موهای بدن، چهره کوچک با فک کم‌عمق و بینی باریک از نشانه سندرم هاچینسون گیلفورد است.

این علائم در کودکی به‌صورت پیشرونده رخ می‌دهند و سپس باعث چروکیده شدن پوست، نارسایی کلیه‌ها، از دست دادن بینایی و مشکلات قلبی عروقی می‌گردد.

سختی پوست و سفتی تنه اندام‌ها از نشانه‌های رایج سندرم هاچینسون گیلفورد است. کودکان مبتلا به سندرم پیری زودرس با ۱۰ سال سن، ارتفاع قامتی مشابه کودکان ۳ ساله دارند.

شکل جمجمه معمولاً نامتعارف است و همچنین این کودکان دارای گوش‌های کوچک و لب‌های نازک و بدریختی دندان‌ها و پوسیدگی زودرس دندان‌ها می‌باشند.

سندرم پیری زودرس هاچینسون گیلفورد

کودکان مبتلا به HGPS دارای وریدهای آشکار در مناطق خاصی از بدن بخصوص در پوست سر و ران هستند.

علاوه بر این، لکه‌های قهوه‌ای رنگ در پوست این کودکان پدیدار می‌شود که ممکن است با افزایش سن و در معرض قرار گرفتن نور خورشید، این لکه‌های قهوه‌ای رنگ بیشتر توسعه یابند.

کودکان مبتلا به سندرم پیری زودرس، معمولاً دارای ناخن‌های ناقص مانند ناخن پا، زرد رنگ، نازک، شکننده، منحنی هستند و یا ممکن است در بعضی انگشتان هیچ ناخنی وجود نداشته باشد.

همچنین این کودکان دارای نقص اسکلتی هستند و معمولاً شکل جمجمه سر این کودکان به شکل گنبد است. علاوه بر این، کودکان مبتلا به سندرم هاچینسون گیلفورد استخوان‌های دست و پای بلند و نازک و شکننده و قفسه سینه گلابی شکل و استخوان‌های شکننده در بازوها را دارند،

همچنین علائمی مانند صدای با تن بالا در سنین نوجوانی، فقدان پستان یا نوک پستان، فقدان بلوغ جنسی، اختلال شنوایی و بینایی در مبتلایان سندرم پیری زودرس مشهود است.

از علائم دیگری سندرم پیری زودرس می‌توان به اختلالات عروق کرونری و شریان‌های لنفاوی اشاره کرد. کودکان مبتلا به این سندرم معمولاً در سنین پنج سالگی، دردهای قفسه سینه به علت کمبود اکسیژن‌رسانی به عضله قلب را تجربه می‌کنند.

عکس سندروم پیری زودرس

ژنتیک مولکولی سندرم هاچینسون گیلفورد

ژنتیکدانان علت سندرم HGPS را یک حرف غلط املایی در ژن LMNA در کروموزوم شماره ۱ تعیین کرده‌اند.

ژن LMNA که کدکننده پروتئین Perlamin A می‌باشد در بازوی بلند کروموزوم شماره ۱ به‌صورت ۱q22 مستقر است و یک جزء کلیدی در ساختار سیتوپلاسم سلول می‌باشد.

یک جهش نقطه‌ای در موقعیت ۱۸۲۴ ژن LMNA که در آن سیتوزین با تیمین جایگزین شده است منجر به سندرم پیری زودرس می‌شود.

این جهش در توالی ۵’ ژن LMNA در اگزون شماره ۱۱ رخ می‌دهد که منجر به کوتاه شدن توالی RNA پیامبر می‌شود که در طی آن، پروتئین Prelamin A نمی‌تواند از آنزیم فارنسیل ترانسفراز جدا شود.

آنزیم فارنسیل ترانسفراز، آنزیمی است که به‌طور موقت اجازه می‌دهد تا Prelamin A به لبه هسته‌ای سلول متصل شود. از آنجا که گروه فارنسیل طی این جهش نمی‌تواند حذف شود.

پروتئین Prelamin A به‌طور غیرطبیعی به‌عنوان پروتئین Progerin سنتز خواهد شد که به‌صورت دائمی به لبه‌های هسته‌ای سلول چسبیده باقی می‌ماند،

در نتیجه لامین A تشکیل نخواهد شد و بدون لامین A، لایه هسته‌ای قادر به ارائه پوشش هسته‌ای با پشتیبانی از ساختاری مناسب، نخواهد بود.

بدلیل اینکه پشتیبانی لایه‌های هسته‌ای به‌طور معمول، سازماندهی کروماتین در طول تقسیم میتوز را فراهم می‌کند، تضعیف لایه هسته‌ای، توانایی تقسیم سلول را محدود خواهد کرد.

تا امروز بیش از ۱۴۰۰SNP یا پلی‌مورفیسم تک‌نوکلئوتیدی در ژن LMNA شناخته شده است.

این پلی‌مورفیسم‌ها می‌توانند در تغییرات mRNA، پیرایش ترجمه کدون‌ها و سنتز سطحی پروتئین با جهش‌هایی مانند: Arg471Cys، Arg482Gln، Arg527Leu، Arg527Cys و Ala529Val ایفای نقش کنند.

والدینی که یک کودک مبتلا به سندرم پیری زودرس را دارند، شانس بیشتری به میزان۳-۲% برای داشتن فرزند دوم نیز به سندرم پیری زودرس خواهند داشت.

این افزایش شانس، بخاطر یک بیماری به نام موزائیسم است که در آن، پدر و مادر جهش ژنتیکی برای پیری زودرس در بخش کوچکی از سلول‌های خود را دارند، اما با این حال خود پدر و مادر مبتلا به پیری زودرس نیستند.

علت زمینه‌ای خاص از شتاب پیری مرتبط با HGPS هنوز ناشناخته است.

بسیاری از محققان معتقدند که روند پیری با توجه به آسیب سلولی و متابولیک فرایندهای درون سلولی بدن غیرطبیعی است.

برخی از محققان معتقدند که کاهش فعالیت آنزیم‌های خاصی ممکن است نقشی در ایجاد شتاب پیری زودرس در افراد مبتلا به HGPS داشته باشد.

علائم بیماری هاچینسون

در تحقیقی که سلول‌های پوست (فیبروبلاست) بیماران مبتلا به HGPS با سلول‌های پوست افراد سالم، مقایسه شد، نشان داده شد که سطح فعالیت آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان مانند گلوتاتیون پراکسیداز و کاتالاز در فیبروبلاست مبتلایان HGPS به‌طور قابل‌توجهی پائین‌تر از سطح همین آنزیم‌ها در فیبروبلاست افراد سالم است.

 

 

افراد در معرض سندرم پیری زودرس

HGPS یک اختلال ژنتیکی بسیار نادر است که مردان و زنان را به‌طور مساوی و تقریباً تمام نژادها را به‌طور مساوی درگیر می‌کند. در ژانویه ۲۰۱۴ حدود ۲۰۰ مورد از مبتلایان HGPS در سراسر جهان گزارش شده است.

برآوردها نشان می‌دهد که شیوع HGPS 1 در ۱۸ میلیون تولد اتفاق می‌افتد، بنابراین با استناد به فرکانس شیوع این بیماری می‌توان نتیجه گرفت که حدود ۳۵۰-۴۰۰ کودک مبتلا به HGPS در سراسر جهان زندگی می‌کنند.

 

مسیر درمانی سندرم پیری زودرس

هیچ درمان مؤثری برای درمان HGPS وجود ندارد، اما می‌توان با جراحی قلب از عوارض قلبی عروقی کاست و یا با مصرف آسپرین در دوز پائین می‌توان اختلالات عروق کرونری را کاهش داد و همچنین برای کودکان مبتلا به HGPS می‌توان رژیم غذایی با انرژی بالا تجویز نمود.

هورمون‌تراپی جهت افزایش هورمون رشد و نمو، استفاده از مورفولینوس به‌منظور کاهش تولید Progerin برای جلوگیری از اختلالات قلبی و عروق کرونری و همچنین الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس مورفولینو برای اگزون‌های جهش‌یافته ۱۱ و ۱۲ در محل اتصال به مولکول mRNA، نیز در تخفیف رنج بیماران مبتلا به HGPS بکار گرفته می‌شود.

 

از داروهای ضدسرطانی مانند مهارکننده‌های فارنسیل ترانسفراز نیز برای کاهش تولید Progerin و حذف آن از غشای هسته‌ای به‌صورت اتوفاژی، استفاده شده است.

همچنین لونافارنیب نیز برای این منظور بکار رفته است ولی به دلیل سمی بودن این داروها، سازمان FDA آمریکا آن‌ها را تائید نکرده است و بهمین علت از این داروها در تحقیقات بالینی سندرم پیری زودرس استفاده می‌گردد.

 

نوشته شده توسط:

شاهین اسعدی (دانشجوی ژنتیک مولکولی)، دکتر روشنک سامبرانی (متخصص ژنتیک مولکولی)، سپیده باستانی (کارشناس ارشد بیوشیمی)، دلشاد عبدالله‌نیا (کارشناس ارشد بیوتکنولوژی)، الهام احمدی (دانشجوی کارشناسی ارشد بیوتکنولوژی پزشکی)

پاسخ دهید