معماری

آزمایش HE4 و ROMA

سرطان تخمدان یکی از کشنده‌ترین سرطان‌های زنان است. در سال ۲۰۱۱ بیش از ۲۰۰هزار مورد جدید بیماری تشخیص داده شد و ۱۲۵۰۰۰ مرگ به دلیل سرطان تخمدان گزارش گردید. خطر ابتلا به سرطان تخمدان با افزایش سن بالا می‌رود، به‌طوری‌که بیشتر مبتلایان به این نوع سرطان، بالای ۵۰ سال سن دارند. تشخیص سرطان تخمدان می‌تواند مشکل باشد، به دلیل آنکه علائم آن غیراختصاصی بوده و شامل احساس پری شکم، درد لگن، اختلالات دستگاه گوارش و یا خستگی است. بیش از٪۷۰ از سرطان‌های تخمدان در مراحل پیشرفته تشخیص داده می‌شوند. از سال ۱۹۸۰ میلادی CA125 برای بررسی این نوع سرطان مورداستفاده قرار گرفت. اکثریت جامعه اکولوژی توصیه می‌کند که استفاده از CA125 برای تشخیص افتراقی توده لگنی مشکوک، مانیتورینگ اثربخشی درمان و تشخیص عود سرطان تخمدان کاربرد دارد، ولی آن‌ها برای غربالگری سرطان تخمدان این تست را پیشنهاد نمی‌کنند، زیرا CA125 فاقد حساسیت و ویژگی کافی برای غربالگری گسترده در زنان است.

پروتئین اپیدیدیم (HE4) به‌طور گسترده موردبررسی قرارگرفته است و در حال حاضر سازمان غذا و داروی ایالات‌متحده (FDA) آن را برای مانیتورینگ عود یا پیشرفت بیماری در بیماران مبتلابه سرطان اپی‌تلیال تخمدان مورداستفاده قرار می‌دهد. همچنین HE4 همراه با CA125 در ۱ الگوریتمی با عنوان الگوریتم ریسک برای بدخیمی تخمدان (ROMA) مورداستفاده قرارگرفته می‌شود. ROMA توسط FDA برای ارزیابی اینکه آیا ۱ زن غیر یائسه یا یائسه همراه با توده آدنکسال تخمدان دارای احتمال پایین یا بالایی برای بدخیمی در جراحی است، مورداستفاده قرار می‌گیرد. چنین پیشرفتی می‌تواند اجازه دهد که ارزیابی دقیقی قبل از جراحی برای زنان با توده لگنی داشته باشیم و ارجاع زنان با ریسک بالای واقعی را به انکولوژیست جراح و مرکز سرطان، جهت کسب نتایج بهتر درمانی تسهیل نماید.

سرطان اپی‌تلیال تخمدان (OEC; Ovarian Epithelial Cancer) شایع‌ترین علت مرگ‌ومیر ناشی از سرطان‌های زنان و زایمان است. در بسیاری از مناطق دنیا سرطان تخمدان سومین علت سرطان در بین زنان بعد از سرطان گردن رحم و سرطان سینه است. میزان بروز سرطان تخمدان از ۵/۴ تا ۸ در هر ۱۰۰٫۰۰۰ نفر جمعیت در نقاط مختلف کشور متفاوت است. سرطان تخمدان یکی از بیماری‌های بدخیمی است که در صورت تشخیص در مراحل اولیه نسبتاً قابل‌کنترل است، اما تشخیص در مراحل انتهایی اغلب موارد پیش‌آگهی ضعیفی دارد. تشخیص زودهنگام سرطان تخمدان تا ٪۹۲ میزان بقاء بیش از ۵ سال را در بیماران افزایش می‌دهد، درحالی‌که به‌طورمعمول میزان بقاء بیش از ۵ سال برای سرطان تخمدان کمتر از ٪۵۰ است. دلیل این امر این است که تنها %۱۹ از سرطان‌های تخمدان با توجه به عدم وجود علائم آشکار قبل از پیشرفت و گسترش به خارج از تخمدان تشخیص داده می‌شوند. میزان بقاء سرطان تخمدان از طریق غربالگری و تشخیص زودهنگام می‌تواند بهبود یابد. ولی متأسفانه، روش‌های غربالگری مؤثر هنوز ثابت نشده است و همچنان دست‌نیافتنی است. مطالعات مهم اخیر نشان داده‌اند که زنانی که عمل جراحی زودهنگام توسط انکولوژیست‌های زنان و زایمان داشتند و در مراکز درمان سرطان تخمدان تحت درمان بودند میزان زنده ماندن بهبود می‌یابد. مرحله‌بندی مناسب به شناسایی بیماران با متاستاز مخفی غیرمنتظره که نیاز به درمان کمکی و debulking تهاجمی دارند کمک کرده و میزان بقاء را بهبود بخشیده است  بنابراین در زنان با توده ادنکس، پزشکان باید خطر بدخیمی توده لگنی را به‌منظور تعیین محل و ارائه مداخلات زودهنگام و بهینه ارزیابی کنند. کالج زنان و زایمان آمریکا (ACOG) به همراه انجمن‌های زنان و زایمان انکولوژیست (SGO) دستورالعملی را در سال ۲۰۰۷ منتشر کردند که مدیریت درمان توده ادنکس را بهبود بخشیده است. (جدول ۱) Diring و همکاران این دستورالعمل را در یک گروه بزرگ از زنان مور مطالعه قراردادند و متوجه شدند که این دستورالعمل در %۶/۶۴ در زنان یائسه و %۶/۳۹ در زنان قبل از یائسگی دارای ارزش پیشگویی مثبت است. این دستورالعمل به‌طورکلی به‌خوبی در زنان یائسه قابل‌استفاده است، اما در مراحل اولیه بیماری به‌خصوص در زمان قبل از یائسگی ضعیف عمل می‌کند.

بنابراین هنوز یک راهکار مؤثر که به افتراق ضایعات خوش‌خیم از ضایعات بدخیم کمک خواهد کرد و باعث ارجاع زنان در معرض خطر به مراکز تخصصی و بهبود نتایج بالینی می‌شود موردنیاز است.

cancer

جدول ۱٫ دستورالعمل ACOG و SGO برای یک توده لگنی تازه تشخیص داده‌شده

 بررسی توده آدنکس:

  1. معاینه فیزیکی: معاینه فیزیکی در توانایی شناسایی توده آدنکس محدودیت دارد، به‌خصوص در بیمارانی که شاخص توده بدن بالاتر از ۳۰ کیلوگرم در هرm2دارند.
  2. سونوگرافی: Grey Scale Transvaginal Ultrasonography ) GSU) با فرکانس بالا می‌تواند تصاویر با وضوح‌ بالا از توده آدنکس ارائه دهد و تنها برای استفاده‌های معمول توصیه می‌شود. سونوگرافی داپلر رنگی GSU شاخص جریان خون را اندازه‌گیری می‌کند. بااین‌حال، در استفاده از آن بحث است زیرا مقادیر این شاخص به‌طور قابل‌توجهی بین توده خوش‌خیم و بدخیم باهم همپوشانی دارند. CT، MRI و PET به دلیل هزینه بالا باید در شرایط خاص استفاده ‌شود.
  3. غربالگری بهوسیله سرم مارکرها: آنتی‌ژن CA125 جهت تشخیص توده‌های لگنی خوش‌خیم از بدخیم بیشتر از دیگر سرم مارکرها مورداستفاده قرارگرفته است. CA125 در %۸۰ از بیماران مبتلابه OEC با توجه به حجم و مرحله تومور افزایش می‌یابد و آن را یک مارکر بسیار عالی برای نظارت بر پاسخ به درمان می‌دانند. بااین‌حال، تنها در %۵۰ بیماران در مرحله I میزان آن بالا می‌رود. به همین دلیل، اندازه‌گیری CA125 در یک تست غربالگری مفید نیست. اختصاصیت تست CA125  به دلیل اینکه در بسیاری از بیماری‌های خوش‌خیم و شرایط بالینی همانند بدخیمی‌ها افزایش می‌یابد، مورد سؤال قرار می‌گیرد.

به‌منظور بهبود حساسیت، ویژگی و ارزش اخباری مثبت از چندین تومورمارکر دیگر در ترکیب با CA125 استفاده می‌شود. Moore و همکاران در مطالعات خود چندین بیومارکر را ارزیابی کردند و یافته‌های آنان نشان داد، در زنان با ترکیبی از CA125 و HE4 بهترین حساسیت و ویژگی را در بین سایر بیو مارکرها برای بررسی توده لگنی دارد. Nolen و همکارانش دریافتند که ترکیبی از CA125 و HE4 بهترین قدرت تفکیک و تمایز را برای تشخیص توده خوش‌خیم در مقابل توده بدخیم دارد. Yurkovetsky و همکارانش نشان دادند که ترکیبی از CA125، HE4 و آنتی‌ژن کارسینوامبریونیک (CEA) و مولکول چسبندگی سلول‌های عروقی-۱ (Vascular cell adhesion molecule 1) بهترین حساسیت را در تمام ترکیبات مورد آزمایش قرارگرفته دارد. در حال حاضر گروه‌های بسیاری در حال ارزیابی HE4 در ترکیب با CA125 و یا در ترکیب با سایر بیومارکرهای در حال بررسی است.

پروتئین اپیدیدم انسانی (HE4)

HE4 یک گلیکوپروتئین است که به ‌طور طبیعی در دستگاه تناسلی مرد وزن و اپیتلیوم ریه بیان می‌شود. ژن HE4 از خانواده مهارکننده‌های پروتئاز است که در محافظت از بدخیمی تخمدان و همچنین سرطان آندومتر (EC) دخیل است. Moore و همکاران در مطالعه بر روی اثر شاخص‌های مختلف سرطان تخمدان نشان دادند که به‌عنوان یک مارکر منفرد، HE4 دارای حساسیت (%۹/۷۲) و اختصاصیت (٪۹۵) است. ترکیب دو تست CA125 با HE4 حساسیت (٪۴/۷۶) را در مقایسه با تمام مارکرهای دیگر (یک مارکر یا ترکیبی از دو مارکر) به دست آورده است. علاوه بر این ترکیب HE4 و CA125 در مقایسه با دیگر مارکرها، تنها باعث بهبود اندکی در حساسیت تشخیص سرطان تخمدان شده است. Havrilesky و همکارانش نتایجی مشابه در یک مطالعه مستقل از سایر گروه‌ها از مارکرهای سرطان تخمدان به دست آوردند. این مطالعات نشان می‌دهند که CA125 و HE4 به‌عنوان تست‌های تکی حساسیتی برابر برای تشخیص بدخیمی در یک زن با توده لگنی دارند، اما ترکیب این دو آزمون می‌توانند مکمل هم باشند. برخلاف CA125، تست HE4 معمولاً در بیماری‌های خوش‌خیم زنان مانند تومورهای غیر بدخیم، اندومتریوز و بیماری التهابی لگن افزایش نمی‌یابد. Huhtinen و همکارانش به‌تازگی غلظت سرمی CA125 و HE4 را در ۲۲۵ زن با سرطان تخمدان، سرطان رحم، اندومتریوز و افراد سالم بررسی کردند. در مقایسه با تست‌های منفرد HE4 یا CA125، ترکیب تست‌های HE4 و CA125 باعث بهبود بسیار زیاد حساسیت (٪۹/۹۲) و ویژگی (٪۹۵) شده است. سطح HE4 در سرطان تخمدان و سرطان رحم افزایش می‌یابد و در اندومتریوز تغییری نمی‌کند.

HE4 توسط FDA برای مانیتورینگ عود در بیماران مبتلابه سرطان اپی‌تلیال تخمدان تصویب‌شده است. مطالعه Allard و همکاران نشان داد که HE4 در ٪۲/۷۶موارد به‌طورکلی با پیشرفت بیماری منطبق است و در برخی موارد، HE4 افزایش می‌یابد، این در حالی است که در CA125 تغییری مشاهده نمی‌شود. CA125 شایع‌ترین مارکر مورداستفاده برای مانیتورینگ درمان سرطان اپی‌تلیال تخمدان است، اما در ٪۱۰ از بیماران با سرطان تخمدان ممکن است سطح CA125 بالا نباشد و درنتیجه این بیماران بدون یک مارکر قابل‌اعتماد برای مانیتورینگ درمان هستند. اخیراً نشان دادند که مارکر HE4 در بیش از نیمی از بیماران با سرطان اپی‌تلیال تخمدان افزایش می‌یابد، درحالی‌که CA125 افزایش نیافته بود و درنتیجه درمجموع ٪۹۰ از بیماران حداقل افزایش در حداقل یکی از مارکرهای CA125 و HE4 جهت مانیتورینگ بیماری دارند. بااین‌حال، بسیاری از مطالعات بر روی HE4 در توانایی بالقوه آن در افتراق توده خوش‌خیم از ضایعه بدخیم در زنان با آدنکس یا توده لگنی متمرکزشده است.

ROMA:

حتی با ترکیب بیومارکرهای سرمی حساسیت و ویژگی محدود است، بنابراین تلاش برای بهبود ابزارهای طبقه‌بندی ریسک بیماری برای زنان با توده لگن با استفاده از فاکتورهای دیگری برای ارزیابی‌های بالینی ادامه دارد. Moore و همکارانش با ترکیب CA125، HE4 و وضعیت یائسگی یک الگوریتم طراحی کردند، با نام الگوریتم خطر بدخیمی تخمدان (ROMA; Risk for Ovarian malignancy Algorithm) که توسط FDA به عنوان یک روشی در ارزیابی اینکه یک زنان قبل از یائسگی و یا در زمان یائسگی همراه با توده ادنکس تخمدان، به چه میزان احتمال بروز بدخیمی در عمل جراحی دارد تصویب‌شده است. ROMA با استفاده از HE4 و CA125 برای تولید یک شاخص پیش‌بینی (PI) برای سرطان اپی‌تلیال تخمدان توسط فرمول زیر محاسبه می‌شود:

برای زنان قبل از یائسگی:

(PI =-12.0 +2.38*ln(HE4)+0.0626*ln(CA125

برای زنان یائسه:

(I =-8.09 +1.04 *ln(HE4) +0.732 *ln(CA125

سپس مقدار ارزش ROMA به شرح زیر محاسبه‌شده است:

ROMAvalue (%)= exp(PI)/[1 +exp(PI)] *100

با توجه به اندیکاسیون‌های HE4، شاخص حداقل ٪۴/۷ و ٪۳/۲۵به ترتیب خطر بالا برای حضور سرطان اپی‌تلیال تخمدان در قبل از یائسگی و بعد از یائسگی را نشان می‌دهد. اخیراً Moore و همکاران گزارش دادند که ROMA به‌طور موفقیت‌آمیزی، در ٪ ۸/ ۹۳موارد زنان با توده لگنی را به گروه‌های پایین و بالا خطر به سرطان اپی‌تلیال تخمدان تقسیم‌بندی می‌کند. اخیراً، محققان فراوانی ROMA را با شاخص خطر بدخیمی (RMI; Risk of Malignancy Index) که از اندازه‌گیری سطح CA125، نمره تصویربرداری و ارزیابی وضعیت یائسگی اندازه‌گیری می‌شود، برای پیش‌بینی سرطان اپی‌تلیال تخمدان در زنان آماده عمل جراحی با یک توده لگنی مقایسه کردند. بین الگوریتم ROMA با ویژگی حدود ٪۷۵ و حساسیت ۸۹٪ در مقایسه با حساسیت ٪۷/۸۰  اندکس RMI تفاوت معنی‌داری (p=0.0113) وجود دارد.

اخیراً یک مطالعه متا-آنالیز نشان داد که اولاً ROMA می‌تواند در تشخیص سرطان اپی‌تلیال تخمدان از توده‌های خوش‌خیم لگن با دقت تشخیصی بالا (AUC: 0.93) کمک کند. ROMA حساسیت بالایی برای پیش‌بینی مرحله پیشرفته‌ سرطان اپی‌تلیال تخمدان از مراحل اولیه آن در زنان یائسه نسبت به زنان پیش از یائسگی حساسیت بالاتری دارد. دوماً اگرچه HE4 ویژگی بالاتری از CA125 برای مانیتورینگ سرطان اپی‌تلیال تخمدان دارد، CA125 دقت تشخیصی بهتری (AUC بالاتر) از HE4 برای پیش‌بینی سرطان اپی‌تلیال تخمدان و سرطان تخمدان دارد. این‌ نتایج حاصل از بررسی ۴ مطالعه است که HE4 و CA125 را در جمعیت مشابه مقایسه کرده است. سوماً، بر اساس نتایج حاصل از مقایسه HE4، CA125 و ROMA در همین جمعیت، عملکرد کلی (AUC) هر سه آزمون برای پیش‌بینی سرطان اپی‌تلیال تخمدان مشابه هستند. ROMA نقاط قوت و ضعفی همانند CA125 و HE4 دارد. درواقع، ROMA حساس‌تر از HE4، اما از CA125 کمتر حساس و ویژگی آن بیشتر از CA125، اما کمتر از HE4 است. پس تفسیر نتایج هر سه تست HE4، CA125 و ROMA بر اساس ویژگی و حساسیت در کنار هم می‌تواند تصویر واقع‌تری از بیمار ارائه دهد.

نکات کلیدی:

  • سرطان اپی‌تلیال تخمدان (OEC) از مرگبارترین سرطان‌های زنان بوده و دارای بیشترین بیمار در مراحل پیشرفته است.
  • بیماران مبتلابه OEC هنگامی‌که توسط یک جراح زنان و زایمان تحت عمل جراحی قرار گرفتند و یا در مراکز درمانی OEC تحت درمان قرار گرفتند، نتایج درمانی بهتری کسب کردند.
  • در حال حاضر CA125 برای کمک به درمان بیماران OEC استفاده می‌شود، اما این مارکر حساسیت و ویژگی محدودی دارد.
  • HE4 مارکر جدیدی برای OEC است و توسط FDA جهت مانیتورینگ عود و یا پیشرفت بیماران OEC تأییدشده است.
  • HE4 همراه با CA125 در یک الگوریتم به نام الگوریتم خطر سرطان تخمدان (ROMA) استفاده می‌شود.
  • ROMA در ارزیابی میزان بروز ریسک بدخیمی بعد از جراحی، در زنانی که دارای توده آدنکس تخمدان هستند و می‌توانند عمل جراحی خود را توسط یک جراح زنان و زایمان باتجربه و یا در یک مرکز درمان OEC برای نتیجه بهتر انجام دهند، کمک کند.
  • ROMA می‌تواند با اختصاصیت بالایی زنان با توده لگنی را به گروه‌های پایین و بالا خطر به سرطان اپی‌تلیال تخمدان تقسیم‌بندی می‌کند.

پاسخ دهید