معماری

افزایش پلاکت و آزمایش PT و PTT

 

 

 

افزایش شمارش پلاکت‏ها:

علل افزایش شمارش پلاکت‏ها در جدول ذیل آورده شده است:

علل ترومبوسیتوز
نوع علل
فیزیولوژیک ورزش، استرس، اپی‌نفرین
واکنشی خونریزی حاد، آنمی همولیتیک، عفونت‌ها، بیماری‌های التهابی، آنمی فقر آهن، بدخیمی، پس از جراحی، پس از برداشتن طحال، کم‌کاری طحال، پاسخ به داروها (وینکریستین، ترانس رتینوئیک اسید، سایتوکاین‏ها، فاکتورهای رشد)، ترومبوسیتوز ریباند (مثلاً به دنبال بهبودی ترومبوسیتوپنی) و تروما
کلونال لوسمی میلوژنیک حاد، بیماری‌های میلوپرولیفراتیو (ترومبوسیتوز اولیه، پلی‏سیتمی‏ ورا، متاپلازی میلوئید همراه با میلوفیبروز، CML)، سندرم میلودیسپلاستیک

راهکار مواجهه با ترومبوسیتوز:

اولین گام در تشخیص، تکرار شمارش پلاکت به منظور تأیید ترومبوسیتوز است. افزایش پلاکتی که به‏طور اتفاقی تشخیص داده شده باشد، اغلب در شمارش مجدد به حالت طبیعی باز می‏گردد.

ترومبوسیتوز کاذب غیرمعمول بوده ولی می‏تواند در کرایوگلوبینمی اتفاق افتد. بررسی گسترش خون محیطی، در رد این احتمال کمک‏ کننده است.

زمانی ‏که وجود ترمبوسیتوز پس از تکرار آزمایش تأیید شد، باید ترومبوسیتوز واکنشی یا ثانویه را از ترومبوسیتوز کلونال (اولیه، اتوایمیون یا نئوپلاستیک) تمایز داد. معمولاً ترومبوسیتوز واکنشی از ترومبوسیتوز کلونال شایع‏تر است. شدت ترومبوسیتوز نمی‏تواند معیاری قطعی برای تمایز این دو حالت باشد، ولی گرفتن تاریخچه و معاینات بالینی می‏تواند راهگشا باشد.

 

 

 

 

استفاده از علائم کلینیکی در افتراق بین ترومبوسیتوز واکنشی و کلونال
واکنشی کلونال
شمارش پلاکت‌ها قبل از بیماری جاری (که منجر به ترومبوسیتوز واکنشی شده)، نرمال بوده است. شمارش پلاکت به طور دائمی بالا است
وجود اختلالی شناخته شده که همراه با ترومبوسیتوز واکنشی است. هیچ علت قابل توضیحی از ترومبوسیتوز واکنشی وجود ندارد.
علائم کلینیکی اختلالات میلوپرولیفراتیو وجود ندارد.* علائم کلینیکی مؤید حضور ترومبوسیتوز کلونال است.*
عدم بزرگی طحال بزرگی طحال در ۴۰% موارد
عدم وجود سابقه ترومبوز شریان‌های بزرگ یا وریدها سابقه ‏ترومبوز شریان‌های بزرگ یا وریدها
* وجود خارش پس از استحمام، باید سریعاً توجه را به پلی‏سیتمی ‏ورا جلب نماید.

اریتروملالژیا که با درد، قرمزی و ایسکمی انگشتان همراه است، ممکن است در بیماران مبتلا به پلی‏سیتمی ‏ورا یا ترومبوسیتوز اولیه رخ دهد. در بعضی از بیماران مبتلا به پلی‏سیتمی‏ ورا پرخونی قابل توجه ممکن است دیده شود.

 

انجام آزمایشات می‏تواند نقش مهمی در تمایز این دو نوع ترومبوسیتوز داشته باشد. با انجام CBC می‌توان به موارد زیر دست یافت:

-در صورت وجود آنمی ناشی از التهاب باید به ترومبوسیتوز واکنشی توجه نمود.

– سلول‏های میکروسیت و هیپوکروم می‏تواند نشانگر آنمی فقر آهن باشد.

– لکوسیتوز نوتروفیلی می‏تواند بیانگر این مطلب باشد که ترومبوسیتوز واکنشی در اثر عفونت یا التهاب ایجاد شده است. البته باید به CML نیز توجه داشت.

– افزایش هموگلوبین نیز می‏تواند توجه را به پلی‏سیتمی ‏ورا و یا دیگر اختلالات میلوپرولیفراتیو معطوف سازد.

نکات مهم کلیدی که با بررسی گستره‏ی خون محیطی می‏توان به‏دست آورد، در جدول ذیل آورده شده است:

 

استفاده از گسترش خون محیطی به منظور تعیین اتیولوژی ترومبوسیتوز
یافته‏های حاصل از بررسی گسترش خون محیطی وضعیت پیشنهادی
لکواریتروبلاستوز* میلوفیبروز اولیه
لکوسیتوز همراه با شیفت به چپ شدید لوسمی میلوژنیک مزمن یا عفونت
اجسام دهل، دانه‏های توکسیک، واکوئولیزاسیون نوتروفیل‌ها عفونت
اجسام هاول‌ـ ژولی کم‏کاری طحال
آنمی نورموسیتی یا ماکروسیتی همراه با نشانه‌های دیس‏اریتروپوئزیس، دیس‏گرانولوپوئوزیس و دیس‏مگاکاریوپوئزیس سندرم میلودیسپلاستیک
پلاکت‏های غول‏آسا ترومبوسیتوز کلونال
* این اصطلاح اشاره به وجود گلبول‏های قرمز قطره ‏اشکی، گلبول‏های قرمز هسته‏دار و گلبول‏های سفید نابالغ دارد.

سطح طبیعی فریتین سرم، می‏تواند در رد آنمی فقر آهن مفید باشد.

سطوح ESR و CRP که هر دو در واکنش فاز حاد ایجاد می‌شوند، غالباً در ترومبوسیتوز واکنشی افزایش دارند ولی افزایش آن‏ها از ویژگی‏های ترومبوسیتوز کلونال نمی‏باشد. اگر احتمال ترومبوسیتوز واکنشی می‌رود، شمارش پلاکتی را پس از یک ماه از درمان بیماری زمینه‏ای تکرار نمایید. شمارش طبیعی تأییدی بر تشخیص خواهد بود.

اگر مشکوک به ترومبوسیتوز کلونال شدید آسپیراسیون و بیوپسی مغز استخوان را باید در نظر داشت. همچنین آنالیز سیتوژنتیک به ‏منظور شناسایی موتاسیون‌های Jak2 و bcr/abl، اندازه‏گیری حجم گلبول قرمز و سطح اریتروپوئیتین باید مورد توجه قرارگیرد. (موتاسیون JAK2 در اکثر بیماران مبتلا به پلی‏سیتمی‏ ورا و ۵۰% مبتلایان به ترومبوسیتوز اولیه مشاهده می‌شود).

برای تشخیص ترومبوسیتوز اولیه، باید ترومبوسیتوز واکنشی و سایر علل ترومبوسیتوز کلونال نظیر پلی‏سیتمی ‏ورا، میلوفیبروزیس اولیه، CML، سندرم میلودیسپلاستیک و AML را رد کرد.

یافته‏های هماتولوژیک در ترومبوسیتوز اولیه
پارامتر هماتولوژیک ناهنجاری
شمارش پلاکتی افزایش یافته
هموگلوبین معمولاً طبیعی بوده، اما ممکن است در بیماران مبتلا به خونریزی مزمن پائین باشد.
MCV گلبول‌ها به‏طور معمول نورموسیت بوده، اما ممکن است در بیماران مبتلا به خونریزی مزمن میکروسیت باشند.
شمارش گلبول‌های سفید طبیعی یا افزایش یافته است
گسترش خون محیطی توده‏های بزرگ پلاکتی، اختلاف قابل‌ توجه در اندازه پلاکت‌ها (پلاکت‏های غول‏آسا، پلاکت‏های کوچک، گرانولاسیون غیرطبیعی)، شمارش طبیعی یا افزایش یافته گلبول‏های سفید ممکن است دیده شوند.

گلبول‏های قرمز معمولاً نورموسیت و نورموکروم بوده، ولی در بیماران مبتلا به خونریزی مزمن ممکن است میکروسیت و هیپوکروم باشند.

آزمایش مغز استخوان مغز استخوان نورموسلولار تا هیپرسلولار بوده و مگاکاریوسیت‌ها غالب می‌باشند. آهن قابل رنگ‏آمیزی وجود داشته و فیبروز دیده نمی‌شود یا بسیارکم است.

 

THROMBOCYTOSIS

 

 

T

t

 

– Platelet count recently normal (i.e, before current iliness known to be associated with reactive thrombocytosis)

– Presence of condition known to be associated with reactive thrombocytosis

– No clinical featuresof myeloproliferative disorders

– No splenomegaly

– No history of large – vessel arterial or venous thrombosis

 

 

– Persistently ↑platelet count

– No identifiable reactive thrombocytosis

– Clinical features suggestive of clonal thrombocytosis present

– Splenomegaly

– History of large-vessel arterial or venous thrombosis

 

Consider reactive thrombocytosis

 

Consider clonal thrombocytosis

 

Repeat piatelet count 1 month after treatment of underlying cause

 

Perform evaluation to establish diagnosis and type of clonal thrombocytosis**

 

Platelet count remainis ↑→ consider clonal thrombocytosis

 

Normalization of platelet count → reactive thrombocytosis

 

Is the thrombocytosis reactive clonal*?

 

*ترومبوز کلونال در مبتلایان به اختلالات میلوپرولیفراتیو (شامل ترومبوسیتوز اولیه، متاپلازی میلوئید با منشأ ناشناخته،CMLT، پلی سیتمی ورا) یا سندروم میلودیسپلاستیک دیده می‌شود.

** این ارزیابی‌ها عبارتند از بیوپسی مغز استخوان، مطالعات سیتوژنیک، استفاده از روش FISH برای تشخیصbcr/abl و شناسایی موتاسیون JAK2.

راهکار مواجهه با بیمارانی کهPT بالا و aPTT نرمال دارند

علل: بیماری‌های کبدی، مصرف وارفارین، کمبود ویتامین K، انعقاد داخل عروقی منتشر (DIC)، کمبود فاکتور هفت، مهار‌ کننده فاکتور هفت و لوپوس آنتی‏کوآگولان.

 

اصول: آزمایش PT به‏منظور اندازه‏گیری فعالیت مسیر خارجی و مشترک انعقاد انجام می‏گیرد. در حالی‏ که نام آزمایش نشان ‏دهنده‏ی اندازه‏گیری پرترومبین (فاکتور ۲) می‏باشد، ولی با انجام آن فعالیت پنج فاکتور انعقادی دیگر شامل فاکتورهای ۱، ۲، ۵، ۷ و ۱۰ نیز میسر می‏گردد.

آزمایشگاه‌ها نتایج PT را به شکل‌های مختلفی گزارش می‌کنند. PT در اغلب موارد، بصورت زمان مورد‌نیاز برای تشکیل لخته گزارش می‌شود و باید با محدوده‏ی مرجع همان آزمایشگاه مقایسه گردد. روش دیگری که در سال‏های اخیر شدیداً مورد توجه قرار گرفته، گزارش نتایج براساس INR است که به‏ویژه در مانیتورینگ درمان با ضد انعقادهای خوراکی مفید می‏باشد. با این ‏حال بسیاری از آزمایشگاه‏ها از هر دو نوع گزارش استفاده می‏نمایند.

 

راهکار مواجهه با افزایش PT:

مرحله‏ی اول: رد علل افزایش کاذب PT

اولین‏گام آن است که مطمئن شویم افزایش PT بصورت کاذب نمی‏باشد. علل افزایش کاذب PT عبارتند از:

– خون و ضد انعقاد به نسبت نامتناسب در لوله‏ی آزمایش مخلوط شده باشند.

– نمونه ‏از رگی گرفته شده باشد که به آن سرم وصل است.

– در بیماران مبتلا به پلی‏سیتمی‏ ورا برای اجتناب از آن، باید در هنگام نمونه‏گیری نسبت ضد انعقاد موجود در لوله‏ی آزمایش را متناسب با درجه‏ی پلی‏سیتمی تنظیم نمود.

اگر در اثر تکرار آزمایش PT طبیعی گردید، نیاز به پیگیری بیشتر نیست ولی اگر در تکرار مجدد،PT هم‏چنان بالا بود باید مرحله‏ی بعدی را پیگیری کرد.

 

 

مرحله‏ی دوم: ارزیابی علل شایع

علل شایعی که باعث افزایش PT می‏شوند عبارتند از درمان با وارفارین، کمبود ویتامین K و بیماری‌های کبد.

درمان با وارفارین:

افزایش PT ناشی از مصرف وارفارین به سهولت قابل تشخیص است. در برخی موارد مصرف ناخودآگاه وارفارین گزارش شده است. در هر حال اگر شک داشتید که افزایش PT ناشی از افزایش وارفارین است، می‌توانید سطح سرمی وارفارین را اندازه‌گیری نمایید.

کمبود ویتامین K:

کمبود خفیف ویتامین K با افزایش PT همراه است، ولی در کمبود شدید ویتامین K، PT و PTT هر دو افزایش می‏یابند. فقر غذایی، درمان طولانی با آنتی‏بیوتیک‏های وسیع‏الطیف و سوء‌جذب، از علل شایع کمبود ویتامین K محسوب می‏شوند.

بیماری‌های کبد:

در بیماری‌های کبدی خفیف و یا اوایل این بیماری‌ها فقط PT افزایش یافته، ولی در بیماری‏های کبدی مزمن یا شدید، PT و PTT هر دو افزایش می‌یابند.

افزایش پیش‌رونده PT در بیماران مبتلا به بیماری حاد کبد می‌تواند نشانگر نارسایی کبد بوده و نیاز به پیوند کبد را مطرح نماید. میزان افزایش PT در مبتلایان به بیماری کبدی مزمن، در تعیین score Child-Turcotte-Pugh نقش دارد. این اندکس نشان‏ دهنده‏ی ریسک جراحی در بیماران کبدی است و در تعیین ضرورت پیوند کبد نیز کاربرد دارد.

اگر افزایش PT در اثر مصرف وارفارین، کمبود ویتامین K و یا بیماری کبدی بود، نیاز به پیگیری بیشتر نیست ولی اگر علت افزایش PT نامشخص بود، مرحله‏ی سوم را انجام دهید.

 

مرحله‏ی سوم: انجام Mixed PT

زمانی ‏که علت افزایش PT مشخص نشد گام بعدی انجام این تست است. در این تست پلاسمای بیمار را با پلاسمای نرمال به مقدار مساوی مخلوط کرده و آزمایشPT را روی آن انجام می‌دهیم. اگر PT در اثر مخلوط نمودن پلاسمای بیمار با پلاسمای طبیعی تصحیح شد و به میزان طبیعی برگشت، علت افزایش PT می‌تواند مصرف وارفارین، کمبود ویتامین K، بیماری کبد و یا کمبود فاکتور هفت ‏باشد ولی اگر مقدار PT تصحیح نگردید، افزایش PT ناشی از وجود لوپوس آنتی‏کوآگولانت یا یک عامل مهار کننده دیگر است.

توجه:

گاهی اوقات افزایش جزئیPT به واسطه عوامل مهارکننده با افزایش پلاسمای نرمال (Mixed PT ) برخلاف انتظار باعث تصحیح می‌شود، اما اگر زمان انکوباسیون پلاسمای طبیعی و بیمار را بیشتر کنیم (معمولاً یک ساعت)، افزایش PT اصلاح نمی‌شود. گاهی اوقات نیز افزایش شدیدPT که ناشی از کمبود فاکتورهای انعقادی است با تست Mixed اصلاح نمی‌شود.

 

اگر PT تصحیح یافته و به سطح طبیعی برگشت، مرحله چهارم را بررسی کنید ولی اگر PT تصحیح نگردید، ارزیابی مرحله پنجم را انجام دهید.

مرحله‏ی چهارم: تجویز ویتامین K

وقتی افزایش PT با انجام Mixed PT به مقدار طبیعی بازگشت، باید به مصرف وارفارین، کمبود ویتامین K، بیماری کبدی، کمبود فاکتور هفت و انعقاد داخل عروقی منتشر توجه نمود. در این میان کمبود فاکتور هفت نادر بوده، ولی عوامل دیگر شایع‏ترند.

به منظور تمایز کمبود ویتامین K از علل دیگر، باید مقدار ۱۰mg ویتامین K به‏صورت زیرجلدی تززیق شود. اگر PT در مدت ۲۴ ساعت به سطح طبیعی خود برگشت مؤید کمبود ویتامین K بوده و در صورت عدم برگشت، نشانه‏ی بیماری کبدی خواهد بود. اندازه‏گیری فاکتور پنج نیز در افتراق بین کمبود ویتامین K و بیماری‌های کبدی مفید است زیرا سطح فاکتور پنج در بیماری‌های کبدی پایین می‏باشد.

در صورتی که به انعقاد داخل عروقی منتشر مشکوک بودید آزمایشات مربوط به DIC را درخواست نمایید. اگر بیماری کبدی، کمبود ویتامین K و یا انعقاد داخل عروقی منتشر وجود نداشت، اندازه‏گیری سطح فاکتور هفت به منظور تشخیص کمبود آن باید انجام شود.

 

مرحله‏ی پنجم: تعیین عوامل مهار کننده

اگر مقدار PT با انجام آزمایش Mixed PT به سطح طبیعی باز نگردد، باید به مهارکننده فاکتور هفت یا لوپوس آنتی‏کوآگولانت توجه نمود. معمولاً وجود لوپوس آنتی‏کوآگولانت شایع‌تر از عامل مهار کننده است. باید توجه داشت که در اکثر موارد لوپوس آنتی‏کوآگولانت با افزایش PTT (با یا بدون افزایش PT) همراه است ولی گاهی اوقات نیز بیماران ممکن است PT بالا و PTT نرمال داشته باشند.

 

PT (normal aPTT)
 

 

Presentation is not consistent with warfarin therapy or liver disease.

Administer vitamin K.

 

Is the PT spuriousiy eievated?*

 

Repeat PT remains elevated → consider common causes

 

Repeat test is normal → no

Further evaluation necessary

 

Presentation consistent with disease (known history, stigmata of chronic liver disease, ↓ albumin, ↑ AST and ALT) → liver diseaseᶺ

 

 

 

Known warfarin use → warfarin therapy**

 

PT dose not correct to normal → consider DICᶺᶺ

 

PT correct to normal →

vitamin K deficiency

 

Perform mixing study

 

Clinical presentation and testing (D-dimer) not consistent DIC

 

Clinical presentation and testing (D-dimer) consistent with

DIC → DIC

 

Correction of PT to normal →

Evaluate for factor VII deficiencyᶺᶺᶺ

 

PT dose not correct to normal → evaluate for inhibitor (factor VII inhibitor, lupus anticoagulant)***

 

* رعایت نکردن نسبت خون با ضد انعقاد هنگام گرفتن نمونه، خون‌گیری از بیماری که در حال گرفتن سرم می‌باشد و وجود پلی‌سیتمی می‌تواند به طور کاذب بر نتایجPT تأثیر بگذارد.

**قطع مصرف وارفارین یا مسمومیت با آن باید مد نظر باشد

۸ گاهی کمبود ویتامینK هم‌زمان با بیماری کبدی در فرد وجود دارد. در این موارد تجویز ویتامینK باعث بهبود نسبیPT می‌شود اما آن را کاملاً اصلاح نمی‌کند.

۸۸ درDIC معمولاً افزایش PT و PTT هر دو دیده می‌شود.

۸۸۸سایر علل افزایش PT که اصلا ح می‌شوند عبارتند از کمبود ویتامین K، بیماری کبدی و مصرف وارفارین

***کمبود فاکتور هفت بسیار نادر است ولی لوپوس آنتی کواگولانت غیر معمول نیست

 

نسبت همسو شده بین‏المللی (INR)

علل افزایش INR: بیماری کبدی، مصرف وارفارین، کمبود ویتامین K، انعقاد داخل عروقی منتشر، کمبود فاکتور هفت، مهار کننده فاکتور هفت و لوپوس آنتی‏کوآگولانت.

INR در مانیتورینگ درمان طولانی مدت با ضد انعقادهای خوراکی نظیر وارفارین مفید است. به ‏همین علت INR جایگزین اندازه‏گیری PT شده است. با این حال بیش از۹۰% آزمایشگاه‏ها، اقدام به گزارش هر دو مورد PT و INR نموده و فقط ۷% آن‏ها، صرفاً INR را گزارش می‏نمایند.

وقتی در اثر مصرف بیش از اندازه ضد انعقاد‌های خوراکی مقدارINR به‏طور قابل‌توجهی افزایش یافت، قطع مصرف آن به منظور کاهش احتمال خطر خونریزی ضروری می‏باشد (به جدول زیر توجه نمایید).

 

 

وضعیت وجود خونریزی راهکار اصلاحی
INR بیش از محدوده درمانی است اما کمتر از ۵ است خیر دوز دارو را کم کرده یا قطع کنید.

وقتی INR به محدوده درمانی رسید مجدداً درمان را با دوز کمتر شروع کنید. البته اگر افزایش INR فقط مختصری بالاتر از محدوده درمانی بود نیاز به قطع دارو نیست.

INR مساوی یا بیش‌تر از ۵ است خیر ۱ یا ۲ دوز بعدی را قطع کرده و وقتی INR به محدوده درمانی رسید مجدداً درمان راشروع کنید. اگر ریسک خونریزی وجـــــــــود داشــــت باید ویتامین K (1-2.5 mg po) نیز به بیمار داده شود. در موارد اورژانس (مثلاً وقتی بیمار نیاز به جراحی دارد) ویتامین k (5 mg po) به بیمار داده می‌شود. در این حالت برگشت INR به حالت طبیعی طی ۲۴ ساعت رخ می‌دهد. در صورتی کهINR اصلاح نشد می‌توان باز هم به تزریق ویتامینK (1-2 mg po ) ادامه داد
INR مساوی یا بیشتر از ۹ خیر درمان با وارفارین را متوقف کرده و ویتامین K به میزان (۲٫۵-۵ mg po) تجویز نمایید. در این حالت INR طی ۲۴-۴۸ ساعت به حالت طبیعی برمی‌گردد. باید به طور مرتب وضعیت را کنترل نموده و در صورت لزوم دوز ویتامین K را افزایش داد. وقتیINR در محدوده درمانی قرار گرفت، درمان را از سر گیرید.
خونریزی جدی با هر مقدار INR بله درمان با وارفارین را متوقف کرده و ویتامین K را به میزان۱۰ mg IV بطور آهسته تزریق نمایید. براساس میزان فوریت شرایط، FFP، PCC، یا rVIIa نیز به بیمار داده شود. ویتامینK را می‌توان هر ۱۲ ساعت تجدید کرد.
خونریزی شدید و مرگ‌آور بله درمان با وارفارین رامتوقف کرده FFP، PCC، یا rVIIa به بیمار داده شود و ویتامین K را به میزان۱۰ mg IV بطور آهسته تزریق نمایید. بسته به نیاز و براساس INR بیمار ،این کار را تکرار کنید.

 

راهکار مواجهه با بیمارانی کهaPTT بالا وPTطبیعی دارند

علل افزایش aPTT: تجویز هپارین، کمبود فاکتورها (VIII، IX، XI، XII، پره‏کالیکرئین، کینینوژن با وزن مولکولی بالا)، مهار کننده فاکتورهای VIII، IX، XI، XII، پره‏کالیکرئین و کینینوژن با وزن مولکولی بالا، وجود لوپوس آنتی‏کوآگولانت، بیماری فون ‏ویلبراند.

اندازه‏گیری aPTT به منظور ارزیابی مسیرهای داخلی و مشترک انعقاد به‏کار می‏رود. بدین ترتیب aPTT تمامی فاکتورهای انعقادی به استثناء فاکتورهای VII، XIII را اندازه‏گیری می‏نماید.

آزمایشگاه‏ها میزان aPTT را بر اساس زمان مورد نیاز برای تشکیل لخته (بر حسب ثانیه)گزارش می‏نمایند.

 

راهکار مواجهه با افزایش aPTT

مرحله‏ی اول: رد افزایش کاذب aPTT

اولین گام، اطمینان از عدم افزایش کاذب aPTT می‏باشد. این موارد عبارتند از:

– خون و ضد انعقاد به نسبت نامتناسب در لوله‏ی آزمایش مخلوط شده باشند.

– نمونه ‏از رگی گرفته شده باشد که به آن سرم وصل است.

-در بیماران مبتلا به پلی‏سیتمی‏ ورا که برای اجتناب از آن، باید در هنگام نمونه‏گیری نسبت ضد انعقاد موجود در لوله‏ی آزمایش را متناسب با درجه‏ی پلی‏سیتمی تنظیم نمود.

با توجه به نکات فوق و تکرار آزمایش اگر مقدار aPTT طبیعی شد نیاز به اقدامات بیشتر نمی‌باشد ولی اگر طبیعی نگردید، مرحله‏ی دوم را بررسی کنید.

 

مرحله‏ی دوم: توجه به درمان با هپارین

افزایش aPTT در اثر مصرف هپارین با گرفتن شرح حال از بیمار به آسانی آشکار می‏شود. در بیمارانی که هپارین مصرف نمی‏کنند، اگر نمونه‏ از طریق عروق مرکزی یا کاتترهای شریانی آغشته به هپارین گرفته شده باشد، ممکن است افزایش aPTT را بهمراه داشته باشد. در این موارد زمان ترومبین نیز افزایش می‌یابد. در موارد مشکوک به آلودگی با هپارین، آزمایش را مجدداً از طریق نمونه‏گیری از یک ورید محیطی یا استفاده از مواد خنثی ‏کننده هپارین تکرار نمائید.

توجه:

اندازه‏گیری aPTT آزمایش انتخابی برای مانیتورینگ بیمارانی است که تحت درمان با هپارین می‏باشند. در بیمارانی که تحت درمان با دوزهای استاندارد”هپارین با وزن مولکولی پایین” هستند aPTT تغییر نکرده و یا افزایش بسیار کمی دارد (کمتر از ۴۰ ثانیه). برای مانیتورینگ این بیماران اندازه‏گیری فعالیت آنتی X توصیه می‌شود.

 

اگر افزایش aPTT به دلیل مصرف هپارین باشد نیاز به بررسی بیشتر نیست، درغیر این صورت ارزیابی مرحله‏ی سوم را انجام دهید.

××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××

مرحله ی سوم: انجام Mixed PTT

در این آزمایش مقادیر مساوی از پلاسمای بیمار با پلاسمای طبیعی مخلوط شده و آزمایش aPTT روی آن انجام می‌شود. اگر افزایش aPTT در اثر مخلوط نمودن پلاسمای طبیعی تصحیح شد و به میزان طبیعی برگشت، عامل افزایش aPTT در اثر کمبود یکی از فاکتورهای انعقادی است ولی اگر مقدار آن تصحیح نگردید، افزایش aPTT در اثر وجود مهار کننده‌ها و یا لوپوس آنتی‏کوآگولانت می‏باشد.

توجه:

گاهی اوقات عوامل مهار کننده باعث افزایش جزئی aPTTمی‌شوند. در این موارد افزایش پلاسمای نرمال (Mixed PTT) برخلاف انتظار باعث تصحیح aPTT می‌شود اما اگر زمان انکوباسیون پلاسمای طبیعی و بیمار را بیشتر کنیم (معمولاً یک ساعت) افزایش aPTT اصلاح نمی‌شود. بندرت نیز افزایش شدید aPTT که ناشی از کمبود فاکتورهای انعقادی است با تستMixed اصلاح نمی‌شود.

 

اگر با انجام این آزمایش،aPTT نرمال شد مرحله چهارم را بررسی کنید و اگر aPTT به سطح طبیعی برنگشت مرحله پنجم را ارزیابی کنید.

 

مرحله‏ی چهارم:

اگر افزایش زمان aPTT با انجام آزمایش Mixed به مقدار طبیعی برگشت، باید به کمبود فاکتورهای VIII، IX، XI، XII، پره‏کالیکرئین، کینینوژن با وزن مولکولی بالا یا بیماری فون‌‏ویلبراند توجه نمود.

مهم‏ترین نکته کلیدی در تشخیص افتراقی، توجه به سابقه خونریزی بیماران است. کمبود فاکتورهای XII، پره‏کالیکرئین و کینینوژن با وزن مولکولی بالا باعث افزایش aPTT بدون هیچ‏گونه سابقه‏ای از خونریزی می‏‌شود. در مقابل کمبود فاکتورهای VIII، IX، XI و بیماری فون‌‏ویلبراند همراه با سابقه خونریزی در بیمار می‏باشد، البته کمبود خفیف هر یک از این فاکتورها نمی‏تواند باعث خونریزی شدید در دوران کودکی شود.

اندازه‌گیری فاکتورها می‌تواند مشخص کند که کدام یک از آنها دچار کمبود است. از آنجا که کمبود فاکتور VIII (هموفیلیA) شایع‏تر می‏باشد، لذا بهتر است ارزیابی ابتدا با اندازه‏گیری فاکتور VIII شروع شود.

توجه:

اگر سطح فاکتور VIII پایین بود، به کمبود فاکتور VIII یا بیماری فون‏ویلبراند توجه شود.

به منظور تشخیص افتراقی بیماری فون‏ویلبراند و کمبود فاکتور VIII از یکدیگر، انجام چندین آزمایش مورد نیاز است که عبارتند از: اندازه‌گیری آنتی‏ژن پلاسمایی فون‏ویلبراند (vWf:Ag)، فعالیت کوفاکتور ریستوستین پلاسما (vWf:RCo) و زمان سیلان (BT) (یا سنجش فونکسیون پلاکت‌ها)

باید توجه داشت که فاکتور فون‏ویلبراند یک پروتئین واکنشی فاز حاد بوده و لذا در زمان استرس و حاملگی افزایش می‏یابد، در نتیجه سطح طبیعی آن الزاماً وجود بیماری را رد نمی‌کند.

اگر یک یا چند آزمایش غیرطبیعی بود، باید آزمایشات تکمیلی برای تشخیص زیرگروه‌های این بیماری انجام داد. این آزمایشات عبارتند از تفکیک مولتی‌مرهای فون‌ویلبراند به روش ژل الکتروفورز و تجمع القاء شده پلاکت‌ها با ریستوستین (RIPA).

اگر سطح فاکتور VIII طبیعی بود، باید مبادرت به اندازه‌گیری فاکتورهای IX (فاکتور هموفیلی B) و فاکتور XI نمود، که در این بین کمبود فاکتور IX شایع‏تر می‏باشد.

 

 

 

 

مرحله‏ی پنجم: تعیین مهار کننده فاکتورهای انعقادی

زمانی‏ که افزایش aPTT با انجام آزمایش Mixed به سطح طبیعی برنگشت، به موارد ذیل توجه نمایید:

هپارین

نقش هپارین به ‏سادگی پس از مرور پرونده پزشکی بیمار آشکار خواهد شد. اگر خون بیمار با کاتترهای آغشته به هپارین گرفته شده باشد نتیجه آزمایش aPTT مختل می‌شود. در این موارد می‏توان aPTT را بر روی نمونه‏ی خون وریدی بیمار تکرار نمود. راه دیگر اندازه‏گیری زمان ترومبین و رپتیلاز می‏باشد. زمان ترومبین در صورت وجود هپارین افزایش یافته ولی زمان رپتیلاز طبیعی خواهد بود.

 

مهار کننده فاکتورهایVIII، IX، XI

مهار کننده‏ فاکتورهای VIII و IX معمولاً در بیماران مبتلا به هموفیلی دیده می‏شود. گاهی‏ اوقات نیز این مهار کننده‏ها می‏توانند در اشخاص سالم و یا در افراد مبتلا به برخی بیماری‏ها از قبیل بیماری‏های اتوایمیون و اختلالات لنفوپرولیفراتیو ایجاد شوند. سنجش این مهارکننده‌ها تشخیص را محرز می‌کند.

 

لوپوس آنتی‏کوآگولانت

به‏ منظور تأیید حضور لوپوس آنتی‏کوآگولانت از آزمایشی استفاده می‌شود که در آن با افزودن فسفولیپید، زمان انعقاد طبیعی می‌گردد. اگر آزمایش مثبت شد، باید مشخص نمود که آیا بیمار سایر معیارهای سندرم آنتی‏بادی ضد فسفولپید را دارد یا خیر. همچنین باید بیماری‌هایی که می‌توانند باعث تولید لوپوس آنتی‌کواگولانت شوند را بررسی نمود.

بیماری‏های همراه با لوپوس آنتی‏کوآگولان
بیماری‏های اتوایمیون لوپوس اریتماتوز منتشر، آرتریت روماتوئید، سندرم آنتی‏فسفولپید اولیه، سندرم‌های همپوشان (Overlap syndroms)
ناشی از دارو هیدرالازین، پروکاین امید، کلرپرومازین، کیندین
اختلالات لنفوپرولیفراتیو لنفوما، لوسمی سلول مویی شکل (Hairy cell)، ماکروگلبولینمی والدنشتروم
عفونت ویروسی، باکتریایی، پروتوزوآیی (تک‌یاخته‏ای)
سایر موارد ایدیوپاتیک، حاملگی، بدخیمی‏های توپر

 

 

Is the aPTT spuriousiy ↑*?

aPTT (normal PT)
 

Correction of aPTT → factor deficiency

 

Repeat aPTT remains ↑ →

perform mixing study

 

Repeat aPTT is normal →

heparin contamination

If patient is not on heparin therapy, repeaet aPTT using blood drawn from peripheral vein
 

Repeat test is normal → no

further evaluation necessary

Repeat aPTT remains eievated → consider heparin therapy or contamination**
 

 

Evaluate for inhibitor to specific factor

(VIII, IX, XI) or lupus anticoagulant

 

Perform specific assays for the following factors^:

 

VIII, IX, XI, XII, high molecular weight kininogen, prekallikrein

 

aPTT dose not correct → presence of inhibitor

 

راهکار مواجهه با بیمارانی کهPT و aPTTبالا دارند

علل افزایش: هپارین، وارفارین، مسمومیت با جونده‌کش برودیفاکوم، مهارکننده‏ی مستقیم ترومبین، کمبود فاکتورهای (X,V,II,I)، کمبود ویتامین K، بیماری کبدی شدید، انعقاد داخل عروقی منتشر، فیبرینوژنولیز اولیه، دیس ‏فیبرینوژنمی، لوپوس آنتی‏کوآگولانت، مهار کننده فاکتورهای (X,V,II,I)

 

راهکار مواجهه:

مرحله‏ی اول: رد افزایش کاذب

اولین گام، اطمینان از کاذب نبودن افزایش PT، aPTT است. علل افزایش کاذب عبارتند از:

– زمانی‏که خون و ضد انعقاد به نسبت لازم با هم مخلوط نشده باشند.

– خونگیری از رگی که به آن سرم وصل است.

– بیماران مبتلا به پلی‏سیتمی. در این بیماران به منظور اجتناب از این افزایش کاذب باید نسبت ضد انعقاد مصرفی و خون گرفته شده متناسب با درجه‏ی هماتوکریت تنظیم گردد.

اگر افزایش PT و aPTT کاذب نبود، مرحله‏ی دوم را بررسی نمایید.

مرحله‏ی دوم: بررسی مصرف هپارین و وارفارین

در بیمارانی که دوزهای درمانی هپارین می‌گیرند فقط aPTT افزایش می‌‏یابد اما در بیمارانی که بیش از دوز درمانی هپارین مصرف نمایند ممکن است PT و aPTT هر دو افزایش یابند. در بیماران تحت درمان با دوزهای درمانی وارفارین نیز، فقط میزان PT افزایش می‌یابد ولی در بیمارانی که دوزهای بیشتر می‌گیرند ممکن است PT و aPTT هر دو افزایش یابند.

گاهی ممکن است که پزشکان با بیماری مواجه شوند که به صورت اتفاقی وارفارین مصرف نموده و یا دچار مسمومیت با آن شده است. مسمومیت با جونده‌کش برودیفاکوم که خاصیت ضد انعقادی دارد نیز ممکن است گاهی دیده شود. در چنین مواردی برای تأیید تشخیص، باید سطح پلاسمایی وارفارین یا برودیفاکوم اندازه‏گیری شود.

در بیمارانی که حتی تحت درمان با هپارین نیستند ممکن است خونگیری از عروق مرکزی یا شریان‌ها با کاتترهای آغشته به هپارین صورت گرفته باشد. در این افراد PT و aPTT افزایش می‌یابد و با نمونه‏گیری مجدد از طریق ورید‌های محیطی، مقادیر آنها طبیعی خواهد شد.

اگر افزایش PT و aPTT در اثر مصرف هپارین و وارفارین نبود، مرحله سوم را بررسی نمایید.

 

مرحله‏ی سوم: انجام Mixing tests

در این آزمایش پلاسمای بیمار با پلاسمای طبیعی به مقدار مساوی مخلوط می‌شود و آزمایشPT و PTT انجام می‏گیرد. با انجام این آزمایش مشخص خواهد شد که افزایش PT و aPTT در اثر کمبود فاکتورهای انعقادی بوده و یا اینکه در اثر عوامل مهار کننده می‏باشد.

توجه:

بندرت عوامل مهار کننده فاکتور که باعث افزایش جزئیPT و aPTTمی‌شوند، با افزایش پلاسمای نرمال برخلاف انتظار باعث تصحیح aPTT وPT می‌شود اما اگر زمان انکوباسیون پلاسمای طبیعی و بیمار را بیشتر کنیم (معمولاً یک ساعت) افزایش aPTT اصلاح نمی‌گردد. گاهی اوقات نیز افزایش شدید aPTT و PT که ناشی از کمبود فاکتورهای انعقادی است با تستMixed اصلاح نمی‌شود.

 

اگر سطح سرمی PT و aPTT با انجام مطالعه‏ی ترکیبی به سطح طبیعی برگشت، علت افزایش آنها در اثر کمبود فاکتور بوده و اگر چنین نشد، علت آن لوپوس آنتی‏کوآگولانت یا وجود مهار کننده فاکتورهای انعقادی می‏باشد. اگر سطح PT و aPTT طبیعی شده مرحله‏ی چهارم را پیگیری نمایید و در غیر این صورت مرحله پنجم را ارزیابی کنید.

 

مرحله‏ی چهارم: بررسی علت کمبود فاکتور

 

کمبود ویتامین K

مراحل اولیه کمبود ویتامین K با افزایش PT همراه بوده، ولی در کمبودهای شدید، PT و aPTT هر دو ممکن است افزایش یابند.

 

انعقاد داخل عروقی منتشر

DIC یک تشخیص کلینیکی بوده، که از طریق انجام مجموعه‏ای از آزمایشات (و نه یک آزمایش ساده) قابل تأیید می‏باشد. این آزمایشات شامل شمارش پلاکت‏ها، اندازه‏گیری PT و aPTT، فیبرینوژن، دی‏دایمر و بررسی گسترش خون محیطی می‏باشد.

اگرچه شمارش پلاکت‏ها در DIC به‏طور معمول پایین می‏باشد اما در DIC مزمن ممکن است طبیعی باشد. در اکثریت بیمارانPT و aPTT افزایش می‏یابد اما ممکن است در DIC مزمن یا مراحل اولیه، این آزمایشات نیز طبیعی باشند. سطح فیبرینوژن اصولاً پایین است ولی با توجه به این‏که فیبرینوژن از پروتئین‏های فاز حاد می‏باشد سطح آن ممکن است طبیعی یا حتی بالا باشد. در این‏گونه موارد، اندازه‏گیری پیاپی فیبرینوژن کاهش سطح آن را آشکار خواهد نمود.

دی‏دایمر نیز هرچند در بیماران DIC معمولاً مثبت می‌باشد ولی در تشخیص آن اختصاصی نبوده و ممکن است در شرایط دیگری مثل آمبولی ریوی و جراحی نیز مثبت گردد. بررسی گسترش خون محیطی نیز، حضور شیستوسیت‏ها را در ۵۰% بیماران نشان خواهد داد.

تمایز DIC از فیبرینوژنولیز اولیه و بیماری کبدی شدید، می‏تواند مشکل باشد.

فیبرینوژنولیز اولیه

علائم فیبرینوژنولیز اولیه مشابهDIC بوده و تمایز این دو از هم مشکل می‏باشد. البته سطح فیبرینوپپتید A در فیبرینوژنولیز طبیعی بوده، در حالی‏که در DIC افزایش می‏یابد.

بیماری کبدی

نتایج تست‏های آزمایشگاهی در بیماری کبدی و DIC مشابه هم می‌باشد. در جدول ذیل تفاوت بین این سه بیماری یعنی DIC، فیبرینوژنولیز اولیه و بیماری کبدی خلاصه شده است.

 

استفاده از تست‏های آزمایشگاهی در تمایز بین DIC، فیبرینوژنولیز اولیه و بیماری کبدی شدید
           بیماری

آزمایش

DIC فیبرینوژنولیز اولیه بیماری کبدی شدید
شمارش پلاکت N
PTT
aPTT
دی‏دایمر N N
فیبرینوژن
پلاسمینوژن ↓ or N
فیبرینوپپتید A N N
آنتی‏ترومبین N
گسترش خون محیطی شیستوسیت‏ها طبیعی ماکروسیت، سلول‏های تارگت، آکانتوسیت

 

آفیبرینوژنمی ـ هیپوفیبرینوژنمی

فیبرینوژن در آفیبرینوژنمی اصلاً وجود نداشته درحالی‏که در هیپوفیبرینوژنمی به مقدار کم وجود دارد، لذا اندازه‏گیری فیبرینوژن در جهت افتراق این دو حالت مفید است.

کمبود فاکتور X, V, II

کمبود این فاکتورها اگرچه نادر بوده، ولی محتمل است، لذا اندازه‏گیری آنها به منظور تشخیص باید انجام گیرد.

 

مرحله‏ی پنجم: تعیین نوع فاکتور مهار کننده

زمانی‏که میزان PT و aPTT با انجام آزمایش Mixed به سطح طبیعی خود برنگشت، باید به عوامل زیر توجه نمود:

هپارین یا مهار کننده مستقیم ترومبین (نظیر لپیرودین، آرگاتروبان)

حضور هپارین یا مهار کننده‌های مستقیم ترومبین، به‏سادگی از بررسی پرونده بیمار مشخص می‌شود، با این حال اگر نمونه‏ی خون با کاتتر آغشته به هپارین جمع‏آوری شده باشد، ممکن است تشخیص را منحرف نماید. در این موارد بهتر است نمونه‏ی خون از یک ورید محیطی گرفته شود. روش دیگر، انجام آزمایش زمان ترومبین و زمان رپتیلاز می‏باشد. زمان ترومبین با مصرف هپارین و مهار کننده مستقیم ترومبین، افزایش یافته، در حالی‏ که زمان رپتیلاز، طبیعی خواهد بود.

مهار کننده فاکتورهای I، II، V، X

اگرچه مهار کننده‏های این فاکتورها نادر می‏باشند اما اندازه‏گیری آنها در تأیید تشخیص می‌تواند مفید باشد.

 

لوپوس آنتی‏کوآگولانت

به ‏منظور تأیید وجود لوپوس آنتی‏کوآگولانت از آزمایشی استفاده می‌شود که در آن با افزودن فسفولپید، زمان انعقاد طبیعی می‌گردد. اگر آزمایش مثبت شد، باید مشخص شود که آیا بیمار سایر معیارهای سندرم آنتی‏بادی ضد فسفولپید را دارد یا خیر. همچنین باید بیماری‌هایی که می‌توانند باعث تولید لوپوس آنتی‌کواگولانت شوند را بررسی نمود.

 

 

بیماری‏های همراه با لوپوس آنتی‏کوآگولان
بیماری‏های اتوایمیون لوپوس اریتماتوز منتشر، آرتریت روماتوئید، سندرم آنتی‏فسفولپید اولیه، سندرم‌ همپوشان (overlap)
القاء شده با دارو هیدرالازین، پروکاینامید، کلرپرومازین، کینیدین
اختلالات لنفوپرولیفراتیو لنفوما، لوسمی مویی شکل، ماکروگلوبینمی والدنشتروم
عفونت ویروسی، باکتریایی، پروتوزوآیی (تک یاخته‏ای)
سایر ایدیوپاتیک، حاملگی، بدخیمی‌های توپر

 

 

PT and aPTT
 

Known precipitant of or condition associated with DIC ↓fibrinoger platelet count

Schistocytes on blood smear

↑ D-dimer

DIC

 

Is the PT and aPTT spuriousiy elevated?*

If ↑ PT and aPTT are not due to medication, consider common causes

(liver disease, DIC, vitamin K deficiency)

Repeat tests are normal → no further evaluation necessary
Repeat PT and aPTT remain ↑→ consider medication-induced (therapy with heparin, warfarin, or direct thrombin inhibitor)**
 

Known history of liver disease

Stigmata of chronic liver disease

↓ albumin

↑ AST and ALT

Liver disease

 

Clinical presentation and testing not consistent with liver disease or DIC →

Consider vitamin K deficiency.

Administer vit K

 

Correction of PT and aPTT →

factor deficiency

 

No correction of PT and aPTT→performmixing study

 

No correction of PT and aPTT → factor inhibitor

 

Perform specific assays to identify factort deficiency

(I, II, V, X)

 

Evaluate for inhibitor factort

(I, II, V, X) or lupus anticoagulant^

 

 

Correction of PT and aPTT →

vitamin K deficiency