معماری

غربالگری سندرم داون و نقص باز بودن لوله عصبی (NTDs)

غربالگری سندرم داون و نقص باز بودن لوله عصبی (NTDs)

 سندرم داون در اثر وجود یک کروموزوم اضافی ۲۱، در سلول‌های جنین ایجاد می‌شود که معمولاً ارثی نیست و در بچه‌هایی دیده می‌شود که هیچگونه سابقه فامیلی از سندرم داون ندارند. در دورانی که تست‌های غربالگری در دوران جنینی وجود نداشت حدوداً از هر ۵۰۰ تولد، یک نوزاد با سندرم داون متولد می‌شد. در افراد با سندرم داون، عقب افتادگی ذهنی و ناتوانی در یادگیری بشدت وجود دارد. فردی که سندرم داون دارد درجات متفاوتی از توانایی در یادگیری را از خود نشان می‌دهد و اغلب اوقات ناتوانی بسیار شدید است. بعضی از این افراد می‌توانند زندگی نیمه مستقلی را داشته باشند، در صورتیکه بسیاری از آنها کاملاً وابسته هستند.

حدوداً ۵۰% بارداری‌های سندرم داون، در طول دوران بارداری سقط می‌شوند و ۴۰% نوزادان سندرم داون با ناراحتی قلبی جدی بدنیا می‌آیند. میانگین سن بیماران سندرم داون برای ادامه حیات ۶۰ سال است، البته بیشترین تغییرات پاتولوژیکی در مغز بوجود می‌آید که بعد از سن ۴۰ سالگی منجر به آلزایمر می‌شود.

نقص باز بودن لوله عصبی (Neural Tube Defects:NTDs) چیست؟

NTDs یکی از جدیدترین اختلالات مادرزادی است که در زمانی که تست‌های غربالگری وجود نداشت از هر ۶۵۰ تولد، یک نوزاد با این اختلال متولد می‌شد.

دو نقصی که در بچه‌های NTDs دیده می‌شود شامل:

  1. اسپینابیفیدا Spina bifida
  2. آنسفالیت Anencephaly

اسپینابیفیدا :Spina bifida در نوزادانی که با این نقص بدنیا می‌آیند یکی از استخوان‌های ستون مهره‌ها باز است، این اختلال عصبی نقص در کنترل قسمت‌های تحتانی بدن را سبب می‌شود که بصورت ضعف یا فلج کامل در پاها بروز می‌کند و گاهی اوقات هم همراه با اختلال در عملکرد مثانه و روده‌ها می‌باشد و یا اینکه توأم با جمع شدن مایع در مغز است که هیدروسفال Hydrocephalus‌ نامیده می‌شود که گاهی با عمل جراحی برطرف می‌شود، ولی ممکن است که منجر به عقب افتادگی ذهنی شود.

آنسفالیت Anencephaly: در این نوزادان قسمت بزرگی از جمجمه و مغز تشکیل نمی‌شود، این نوزادان همیشه قبل از تولد از بین می‌روند.

در یک نفر از ۵ نوزادی که با اسپینابیفیدا به دنیا می‌آید ممکن است کانال نخاعی‌، با قطعه‌ای از استخوان و یا بافت ضخیم پوشانده شود که به این نوع، اسپینابیفیدای بسته شده می‌گویند و با تست‌های خون در آزمایشگاه قابل تشخیص نیست و علائم بالینی، خیلی خفیف‌تر از نوع باز می‌باشد.

سندرم ادواردEdward) ) یا تریزومی ۱۸ چیست؟

این تریزومی در اثر وجود یک کروموزوم اضافی در کروموزوم ۱۸ سلول‌های بدن جنین ایجاد می‌شود. در زمانی که تست‌های غربالگری وجود نداشت از هر ۷۰۰۰ بارداری یک بارداری منجر به این تروزومی بدنیا می‌آمد.

 

غربالگری سندرم داون و NTDs

 

غربالگری چیست؟

در غربالگری، یک آزمایش یا تست، بررسی دقیق و حساب شده‌ای را انجام می‌دهد تا میزان خطر کافی برای بروز یک اختلال یا بیماری خاص را تعیین کند که متعاقب آن بررسی‌های بیشتر با تست‌های تشخیصی صورت گیرد.

غربالگری دوران جنینی برای سندرم داون و NTDs، در واقع زنان با ریسک خطر بالای حاملگی را شناسایی می‌کند تا جهت تست‌های تشخیصی اقدام کنند و در صورتی که به تشخیص قطعی سندرم داون یا NTDs رسید به حاملگی خاتمه داده شود.

تست‌های غربالگری از سن شما و چند مارکر مختلف استفاده می‌کند، تا میزان ریسک خطر شما و نوزاد شما را برای سندرم داون بطور اختصاصی محاسبه کند. استفاده از میزان ریسک خطر، شما را یا در دسته غربالگری مثبت (ریسک خطر بالا) ویا غربالگری منفی (ریسک خطر پایین) قرار می‌دهد و تخمین میزان ریسک توسط یک برنامه کامپیوتری صورت می‌گیرد.

خطر چیست؟

شانس به وقوع پیوستن یک حادثه است؛ به عنوان مثال خطر سندرم داون ۱۰۰/۱، به این معنا است که اگر ۱۰۰ خانم باردار همین نتیجه را در این آزمایش داشته باشند، ما انتظار داریم یک نفر از این خانم‌ها، نوزادی با سندرم داون داشته باشد و ۹۹ نفر دیگر سالم باشند.

منظور از غربالگری مثبت و غربالگری منفی چیست؟

غربالگری مثبت: یک تست غربالگری مثبت بدین معنا است که شما در گروهی دسته بندی می‌شوید که خطر بالایی برای داشتن نوزادی با سندرم داون یاNTDs دارد و اگر در این گروه قرار دارید به شما پیشنهاد می‌شود که تست‌های تشخیصی را انجام دهید.

شرایط مثبت در نظر گرفتن نتایج غربالگری:

  1. اگر ریسک سندرم داون بالاتر از Cut Off باشد بین ۱۵۰/۱ برای Integrated Test و ۲۰۰/۱ برای کواد مارکر.
  2. اگر سطح AFP حداقل ۵/۲ برابر سطح نرمال (در مقایسه با میانگین گروه) باشد که در حدود ۱ در هر ۱۰۰ زن غربالگری شده برای تشخیصNTDs در این گروه طبقه بندی می‌شوند و در سندرم داون، AFP سطح بسیار پایینی را در مقایسه با میانگین همان گروه نشان می‌دهد.
  3. اگر بیمار در بارداری قبلی سندرم داون یا NTDs داشته باشد، در این بارداری به عنوان غربالگری مثبت محاسبه می‌شود و باید جهت تست‌های تشخیصی اقدام کند.

بیشتر زنانی که دارای غربالگری مثبت هستند، سندرم داون یاNTDs ندارند؛ به عنوان مثال از هر ۶ نفر غربالگری مثبت در Integrated Testفقط یک نفر ممکن است سندرم داون واقعی داشته باشد و از هر ۲۰ نفر غربالگری مثبت در کواد مارکر فقط یک نفر ممکن است مثبت واقعی باشد.

 

غربالگری منفی:

اگر ریسک سندرم داون براساس سن شما و مارکرهای اندازه‌گـــــــــــیری شده، کمتر از Cut Off باشد، (۱۵۰/۱ برای Integrated Test و ۲۰۰/۱ برای کواد مارکر) و AFP نسبت به گروه میانگین افزایش نشان ندهد این غربالگری منفی تلقی می‌شود.

 

البته یک غربالگری منفی به این مفهوم نیست که شما نوزادی با سندرم داون یاNTDs نخواهید داشت؛ زیرا غربالگری منفی امکان حاملگی با این دو سندرم را رد نمی‌کند.

 

چرا گاهی اوقات زنانی با نتیجه غربالگری منفی، بچه‌هایی باسندرم داون یا NTDs به دنیا می‌آورند؟

این امر غیر معمول است ولی اتفاق می‌افتد، زیرا غربالگری نمی‌تواند به طور کامل بارداری غیر طبیعی را از طبیعی تشخیص دهد، هرچند احتمال کم است ولی ما نمی‌توانیم این امکان را به طور کامل رد کنیم.

 

در یک بارداری غیر طبیعی چطور ممکن است غربالگری مثبت شود؟

نتیجه غربالگری بر اساس سن و سطح مارکرهای اندازه‌گیری شده در آزمایش تعیین می‌شود و در صورتی غربالگری، مثبت است که یا سن مادر بالا باشد و یا اینکه سطح مارکرها در محدوده تعیین شده برای سندرم داون و NTDs قرار بگیرد که در مباحث بعدی عنوان خواهد شد.

هرچند مقادیر مارکرها در زنان مختلف، حتی با نژادهای مختلف متفاوت است، در نتیجه نمی‌توان به طور قطع تعیین کرد که در ریسک خطر بالا یا پایین قرار دارند، ولی بطور قطع می‌توانیم بگوییم زمانی که از یک فرد، غربالگری مثبت نتیجه شد، باید تست‌های تشخیصی را انجام داد.

 

چرا عامل سن در محاسبه بسیار مهم است؟

هر خانمی در هر سنی می‌تواند کودکی با سندرم داون یا NTDs داشته باشد، اما احتمال خطر در خانم‌ها با سن بالاتر نسبت به سن پایین‌تر بیشتر است.

 

محاسبه ریسک سندرم داون

خطر داشتن یک بارداری توأم با سندرم داون، با افزایش سن مادر افزایش پیدا می‌کند که در جدول زیر نشان داده شده است. طبق این جدول سن مادر به عنوان یک ریسک واضح و مشخص است و سن مادر به عنوان ریسک زمینه‌ای در تفسیر نتیجه تست‌های غربالگری مورد استفاده قرار می‌گیرد.

 

 

سن مادر ریسک سن مادر ریسک سن مادر ریسک
۲۰ ۱۴۵۰/۱ ۳۰ ۹۴۰/۱ ۴۰ ۸۵/۱
۲۱ ۱۴۵۰ ۳۱ ۸۲۰/۱ ۴۱ ۷۰/۱
۲۲ ۱۴۵۰ ۳۲ ۷۰۰/۱ ۴۲ ۵۵/۱
۲۳ ۱۴۰۰/۱ ۳۳ ۵۷۰/۱ ۴۳ ۴۵/۱
۲۴ ۱۴۰۰/۱ ۳۴ ۴۶۰/۱ ۴۴ ۴۰/۱
۲۵ ۱۳۵۰/۱ ۳۵ ۳۵۰/۱ ۴۵ ۳۵/۱
۲۶ ۱۳۰۰/۱ ۳۶ ۲۷۰/۱ ۴۶ ۳۰/۱
۲۷ ۱۲۰۰/۱ ۳۷ ۲۰۰/۱ ۴۷ ۳۰/۱
۲۸ ۱۱۵۰/۱ ۳۸ ۱۵۰/۱ ۴۸ ۳۰/۱
۲۹ ۱۰۵۰/۱ ۳۹ ۱۱۰/۱ ۴۹ ۲۵/۱

 

مارکرهای درخواستی

 

مارکرهای سه ماهه اول:

  1. Pregnancy Associated Plasma Protein A (PAPPA)
  2. Free B- human chronic gonadotropin (Free B-HCG)
  3. Nuchal translucency (NT)

 

مارکرهای سه ماهه دوم:

  1. Alpha Feto Protein (AFP)
  2. Unconjugated Oestriol (UE3)
  3. Total human chronic gonadotropin (HCG)
  4. Inhibin – A (inhibin)

 

تفسیر مارکرها:

سه ماهه اول: در سندرم داون PAPPA کاهش متوسطی را نشان می‌دهد، (حدود نصف حاملگی طبیــــــــــــــعی) وF B-HCG به طور متوسط افزایش نشان می‌دهد. (حدود ۲ برابر حاملگی طبیعی)

 

سه ماهه دوم: مارکر اصلی AFP بوده که سطح آن کاهش نشان می‌دهد، (حدود ۴/۳ یک حاملگی طبیعی) و UE3 هم (حدود ۴/۳ حاملگی طبیعی) کاهش دارد و میزان HCG و Inhibin (حدود ۲ برابر حاملگی طبیعی) افزایش نشان می‌دهد.

 

تذکرمهم: لازم به ذکر است که AFP به شدت تحت تأثیر نژاد و جمعیت‌های متفاوت قرار دارد و با تحقیقات انجام شده در نژاد ایرانی، کاهشAFP در سندرم داون حدوداً ۳/۱ حاملگی طبیعی می‌باشد، لذا از کلیه همکاران محترم در سطح کشور خواهشمندیم نتایج حاصل از حاملگی که پس از آمینوسنتز قطعاً سندرم داون بوده است را گزارش کنند.

غلظت مارکرها بسته به سن بارداری متفاوت است؛ بطوریکه در یک بارداری طبیعی در سه ماهه اول PAPPA وNT افزایش و F.BHCG کاهش دارد، در سه ماهه دوم AFPو UE3 افزایش و BHCGو Inhibinتا قبل از ۱۷ هفتگی کاهش دارد و بعد از ۱۷ هفتگی افزایش نشان می‌دهد. البته این مارکرها در افراد مختلف و حتی در آزمایشگاه‌های مختلف هم متغیر هستند.

این تغییرات در غلظت را (در هر مارکر و در هر سن بارداری) به نام MOM (Multiple of Median) در همان سن بارداری می‌نامند.

مثال: در دیاگرام زیر سطح MOM در هفته ۱۰، IU/ml 5/2 و در هفته ۱۲،IU/ml 5 و در هفته ۱۴، IU/ml 10 بوده پس اگرMOM مرجع، بین هفته ۱۴-۱۰ اندازه گیری شده باشد و سطح سرمی مارکری در هفته ۱۰ برای بیمار بجای IU/ml5/2، ۵ باشد،MOM بیمار نسبت به مرجع MOM=2 خواهد بود و یا اگر در هفته ۱۴، سطح سرمی مارکری در بیماری دیگر، بجای ۱۰ مرجع،‌ ۵ باشد MOM بیمار ۵/۰ خواهد بود.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

اگر سن مادر را به عنوان ریسک زمینه‌ای (Background risk) یا ریسک پایه در نظر بگیریم، بعد از اندازه‌گیری مارکرهای مختلف و بدست آمدن MOMها با اضافه شدن MOMها به ریسک پایه در صورت افزایش ریسک خطر نسبت به ریسک زمینه‌ای، احتمال سندرم داون وجود دارد و در صورت کاهش ریسک خطر نسبت به ریسک زمینه‌ای (سن مادر) میزان خطر سندرم داون نیز کاهش می‌یابد.

فاکتورهای مؤثر بر غلظت مارکرها:

  1. وزن مادر
  2. نژاد
  3. حاملگی حاصل از IVF
  4. دیابت وابسته به انسولین
  5. مصرف سیگار و سایر دخانیات

 

نکات مهم در ارزیابی نهایی MOMها:

  1. سطح سرمی مارکر در خانم‌های چاق، کاهش و در خانم‌های لاغر، افزایش نشان می‌دهد.
  2. در نژاد سیاهپوست (Afro-Caribbean) سطح AFP، ۲۰% وF B-HCG ، ۱۰% وPAPPA ، ۶۰% بیشتر از نژاد سفیدپوست (Caucasian) می‌باشد.
  3. در حاملگی‌های حاصل از IVF سطحF B-HCG وHCG ، ۱۰% بیشتر و UE3 وPAPPA ، حدوداً ۱۰% کمتر از حاملگی‌های طبیعی می‌باشد.
  4. در زنان دیابتی وابسته به انسولین، سطح سرمی AFP و UE3 حدود ۸-۶% کمتر از زنان غیر دیابتی می‌باشد.
  5. در زنان سیگاری، سطح سرمیPAPPA ،F B-HCG و HCG حدوداً ۲۰% کمتر و سطح سرمی inhibin و AFP حدود ۶۰% بیشتر از زنان غیر سیگاری می‌باشد، لازم به ذکر است که حتی در معرض دود قلیان قرار گرفتن، سطح سرمیAFP را بشدت افزایش می‌دهد.
  6. در دو قلوها یا چند قلوها به علت اینکه سطح سرمی مارکرها افزایش نشان می‌دهد و اینکه اگر یکی از جنین‌ها سالم و دیگری سندرم داون داشته باشد امکان تشخیص وجود ندارد، لذا در مورد دو یا چند قلوها در صورت مشکوک بودن، آمینوسنتز پیشنهاد می‌شود و تست‌های غربالگری نمی‌توانند تعیین کننده باشند.
  7. منفی شدن تست غربالگری در سه ماهه اول نمی‌تواند دلیل بر رد سندرم داون باشد، زیرا بخصوص در انواع خفیف این سندرم، تشخیص در سه ماهه دوم امکان پذیر است.
  8. در نتایج غربالگری سه ماهه اول و دوم، از هر ۶ مورد مثبت (هر دو دوره مثبت شود) یکی سندرم داون واقعی است و در نتایج مثبت غربالگری دوم از هر ۲۰ نتیجه مثبت یکی سندرم داون واقعی است.

 

 

طریقه محاسبه غربالگری طبق حاملگی‌های قبلی:

اگر یک زن در حاملگی قبلی‌اش جهت سندرم داون و NTDs مورد غربالگری قرار گرفته باشد، سطح سرمی مارکرهای غربالگری شده در آن حاملگی را می‌توان جهت تعدیل سطح سرمی مارکرها در حاملگی فعلی مورد استفاده قرار داد، بدین ترتیب که یک مارکر اندازه‌گیری شده در بین حاملگی‌های آن فرد ردیابی می‌شود.

مثال: اگرF B-HCG در یک حاملگی افزایش نشان بدهد منجر به افزایش این مارکر در حاملگی بعدی خواهد شد، در نتیجه اگر در یک حاملگی غربالگری مثبت کاذب باشد در حاملگی بعدی نیز مشابه همین نتیجه مثبت کاذب را خواهیم داشت، پس اگر سطح سرمی مارکرهای حاملگی قبلی را در حاملگی فعلی تعدیل کنیم از داشتن نتیجه مثبت کاذب در حاملگی فعلی جلوگیری خواهیم کرد.

خونریزی واژینال:

در صورتی که خونریزی واژینال وجود داشته باشد بلافاصله روی سطح سرمی AFP اثر گذاشته و باعث افزایش آن می‌شود، بنابراین خونگیری باید یک هفته پس از خاتمه خونریزی واژینال صورت گیرد.

نتیجه تست پس از آمینوسنتز:

اگر در حاملگی قبلی به هر دلیلی آمنیوسنتز صورت گرفته باشد از تست غربالگری خون در حاملگی فعلی نمی‌توان استفاده کرد، زیرا سطح سرمی AFP به شدت افزایش نشان می‌دهد.

 

تأثیر سن مادر در اجرای برنامه غربالگری:

احتمال اینکه در زنان مسن‌تر نسبت به زنان جوان‌تر، غربالگری مثبت داشته باشیم بیشتر است، بنابراین سن بالاتر مختص ریسک بالاتر سندرم داون است، در نتیجه تست برای تشخیص سندرم داون در زنان مسن‌تر اختصاصی‌تر از زنان جوان‌تر عمل می‌کند، هر چند که سن زنان بهترین تخمین ریسک سندرم داون را ایجاد می‌کند ولی با ارزش مارکرهای اندازه‌گیری شده ادغام می‌شود.

 

دکتر سیما کشاورزی

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی