معماری

TNF-α (فاکتور نکروزدهنده تومور– آلفا)

TNF-α جزء گروه سایتوکاین‌ها است که باعث مرگ سلولی یا آپوپتوزیس می‌گــــردد. TNF واسطه اصلی پاسخ التهابی حاد در برابر باکتـــری‌های گرم منفی و سایر میکروب‌هـــای عفونت‌زا است و با بسیاری از عــوارض سیـــسـتمیک عفــــونت‌های شدید مرتـــــــــــــــــــــبط است .(Locksley et al. 2001) ;(O’shea et al. 2002)

۷-۲ تولید و ساختمان گیرنده‌ها:
ماکروفاژهای تک‌هسته‌ای فعال‌شده منشأ اصلی تولید TNF هستند، البته سلول‌های تحریک‌شده با آنتی‌ژن، سلول‌های کشنده طبیعی و ماست‌سل‌ها نیز می‌توانند این سیتوکین را تولید کنند. قوی‌ترین محرک تولید TNF توسط ماکروفاژها، لیپوپلی‌ساکارید است و در عفونت‌های باکتریایی گرم منفی که (لیپوپلی‌ساکارید) آزاد می‌شود ممکن است مقادیر زیادی از این سیتوکین‌ها تولید شود. اینترفرون‌های گامای سنتزشده توسط سلول‌های T و کشنده طبیعی (NK) اثر تقویتی بر روی تولید TNF توسط ماکروفاژهای تحریک شده با لیپوپلی‌ساکارید (LPS) دارند. بیگانه‌خوارهای تک‌هسته‌ای TNF را به‌صورت یک پروتئین غشایی نوع دو و غیرگلیکوزیله می‌سازند که دارای یک انتهای آمینی داخل سلولی و یک انتهای کربوکسیلی بزرگ در خارج از سلول است. جایگاه‌های اتصال به گیرنده در قاعده هرم قرار دارد و در نتیجه TNF می‌تواند همزمان به بیش از یک گیرنده متصل شود. (Locksley et al. 2001) ,(O’shea et al.2002).

۷-۳ اثرات بیولوژیک:
عملکرد فیزیولوژیک اصلی TNF فراخوانی منوسیت‌ها و نوتروفیل‌ها به جایگاه‌های عفونی و فعال کردن این سلول‌ها به‌منظور از بین بردن میکروب‌ها است. TNF از طریق اثرات مختلفی که بر روی سلول‌های اندوتلیال رگی و لکوسیتی دارد این اعمال را انجام می‌دهد.
۱) TNF سلول‌های اندوتلیال رگی را وادار به بیان مولکول‌های چسبنده می‌کند، این مولکول‌ها باعث چسبندگی نوتروفیل‌ها و سپس منوسیت‌ها و لنفوسیت‌ها به سطح اندوتلیوم می‌شوند. مهم‌ترین این مولکول‌های چسبنده اینتگرین‌های لکوسیتی و سلکتین‌های اندوتلیال می‌باشد.
۲) TNF سلول‌های اندوتلیال و ماکروفاژها را وادار به ترشح کموکاین می‌کند که باعث کموتاکسی و فراخوانی لکوسیت‌ها می‌شود، به‌علاوه ماکروفاژهای تک‌هسته‌ای را وادار به ترشح IL-1 می‌کند که اثراتی بسیار شبیه به خود TNF دارد (Locksley et al.2001).
در عفونت‌های شدید مقدار زیادی TNF تولید می‌شود که منجر به عوارض سیستمیک بالینی و پاتولوژیک می‌شود. درصورتی‌که محرک تولید TNF به‌اندازه کافی قوی باشد آن‌قدر سیتوکین تولید می‌کند که وارد جریان خون می‌شود و به‌عنوان هورمونی اندوکرین در بافت‌های دوردست نیز اعمال اثر می‌کند (O’shea et al. 2002).

۷-۴ اثرات سیستمیک اصلی TNF عبارتند از:
۱) TNF با تأثیر بر هیپوتالاموس باعث ایجاد تب می‌شود و به همین دلیل است که آن را ماده‌ی تب‌زای داخلی نامیده‌اند. TNF با افزایش سنتز پروستاگلندین‌ها در سلول‌های هیپوتالاموس باعث ایجاد تب می‌گردد. مواد بازدارنده‌ی سنتز پروستاگلندین‌ها ازجمله آسپرین‌ با ممانعت از این عملکرد TNF یا IL-1 باعث کاهش تب می‌شوند.
۲) TNF با تأثیر بر روی هپاتوسیت‌ها آن‌ها را وادار به سنتز پروتئین‌های سرمی خاصی از قبیل آمیلوئید A و فیبرینوژن می‌کند و مجموعه پروتئین‌های پلاسمایی ساخته‌شده توسط هپاتوسیت‌ها تحت‌تأثیر TNF و دو سیتوکاین ایمنی ذاتی دیگر یعنی IL-1 و IL-6 پاسخ فاز حاد در برابر محرک‌های التهابی را تشکیل می‌دهد.
۳) تولید TNF در درازمدت منجر به بروز تغییرات متابولیک و لاغری (کاشکسی) می‌شود. این لاغری حالتی است که توأم با از دست رفتن سلول‌های ماهیچه‌ای و چربی می‌شود. علت عمده این امر بی‌اشتهایی ایجادشده توسط TNF است. این ماده مانع از سنتز آنزیم لیپوپروتئین لیپاز نیز می‌شود. این آنزیم برای آزاد شدن اسیدهای چرب از لیپوپروتئین‌های موجود در گردش خون لازم است تا برای بافت‌ها قابل‌استفاده باشند.
۴) TNF باعث ایجاد ترمبوز داخل رگی می‌شود که عمدتاً ناشی از زایل شدن خاصیت طبیعی ضدانعقادی اندوتلیوم است. این سیتوکاین سلول‌های اندوتلیوم را وادار به بیان فاکتور بافتی می‌کند. این ماده به‌شدت خاصیت انعقادی دارد. فعال شدن نوتروفیل‌ها باعث تشدید تغییرات اندوتلیال و انسداد عروقی می‌شود. توانایی این ماده در نکروزه کردن تومورها وجه‌تسمیه آن نیز هست و عمدتاً ناشی از ترمبوز رگ‌های خونی تومور است

پاسخ دهید