معماری
نمودار

کنترل مصرف داروی لووتیروکسین در کم‌کاری تیروئید

کم‌کاری تیروئید معمولاً با لووتیروکسین درمان می‌گردد. آمادش‌های هورمونی که بعنوان لووتیروکسین و بصورت تجاری تهیه می‌گردند، از نظر تأثیر بر روی میزان TSH که از هیپوفیز ترشح می‌شود، نمی‌توانند همانند هورمونی که بطور طبیعی در غدۀ تیروئید ساخته می‌شود عمل نمایند. برای تأیید این فرضیه تعداد 101 نفر از بیمارانی که مبتلا به کم‌کاری تیروئید بوده‌اند، با میزان مصــــــــرف روزانه 25 – 200 μg لووتیروکسن مورد ارزیابی قرار گرفتند. این افراد از میان 600 نفر از مراجعین یک آزمایشگاه خصوصی در شهر تهران جدا شدند و بررسی انجام شده از اسفند ماه سال 1391 تا آخر تیر ماه سال 1392 صورت گرفته و پارامترهایی که مورد سنجش قرار گرفته طبق درخواست پزشکان معالج است و دراین رابطه اطلاعات بیماران شامل نوع درخواست آزمایش و میزان مصرف روزانه دارو و مقادیر T4 و T3 و TSH اندازه گیری شده، بصورت جداولی تهیه گردیده که جهت اختصار تنها جدول نهایی ارائه می‌گردد. طبق نتیجه‌ای که از بررسی انجام شده حاصل می‌گردد، به نظر نمی‌رسد که تنظیم میزان دارو برای این بیماران با سنجش میزان TSH بصورت تک تستی بهترین راه پیگیری روند درمان باشد و حتی در بیمارانی که لووتیروکسین مصرف می‌کنند، می‌توان گفت که سنجش میزان T4 از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است و باید مقدم بر سنجش میزان TSH باشد.

 

روش انجام کار: تحقیق انجام شده، از نظر زمانی، از ابتدای فروردین سال 1391 تا اواخر تیر ماه سال 1392 صورت گرفت. این مدت به دو بازۀ زمانی تقسیم گردیده است؛ از ابتدای فروردین 1391 تا انتهای اسفند همان سال، مدت یک سال کامل، که در این مدت افراد مشکوک به اختلال در عملکرد تیروئید، از نظر پارامترهای T3، T4و TSH مورد ارزیابی قرار گرفتند و از اواخر اسفند 1391 تا آخر تیر ماه 1392، که در این دوره پس از جدا سازی بیمارانی که کم‌کاری تیروئید آنها ثابت شده و تحت درمان با لووتیروکسین بوده‌اند، مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند.در اندازه‌گیری‌های انجام شده از روش Elisa و از کیت‌های تجاری مورد تأیید مراجع کنترل کیفیت، استفاده گردیده است. در ارائه جداول و منحنی‌های مربوط به هر بخش، که جهت توضیح بهتر و مشخص‌تر رسم شده‌اند، نرم‌افزار Excel مورد استفاده قرار گرفت..

نتایج: با این توضیح که میزان محدودۀ مرجع در روش به کار گرفته شده در این تحقیق برای T4،4.4 – 11.7µg/dL و برای T3، 0.55 – 1.9 ng/mL و برای TSH، 0.3 – 6.3 µIU/mL می‌باشد به بررسی نتایج پرداخته می‌شود.

معمولاً در درمان کم‌کاری تیروئید سعی بر این است که میزان T4 در محدودۀ مرجع قرار گیرد و از آنجا که هورمون بصورت داروی خوراکی روزانه وارد بدن می‌گردد و دارای نیمه عمر پلاسمائی 5/6 روز است، برای ایجاد یک حاشیۀ امنیتی جهت جلوگیری از افزایش غلظت هورمون در بدن، میزان غلظت T4 در پلاسما بیشتر از 9 µg/dL را می‌توان نوعی هشدار جهت تعدیل میزان داروی مصرفی تلقی نمود.

با توجه به بررسی‌هایی که در مورد 101 بیمار فوق که تحت درمان باL– Thyroxin هستند، انجام شده، به نظر می‌رسد که اثرات متقابلTSH و داروی لووتیروکسین، از الگوی خاصی پیروی نمی‌نماید، زیرا با توجه به دسته‌بندی‌هایی که صورت گرفته، میزانTSH در هر میزان در این افراد (از0.1 تا7.0 )، الگوی یکنواختی را از نظر غلظت T4 ایجاد نموده است و در تمام موارد فوق بدون استثناء، غلظت کمتر ازMin محدودۀ مرجع وجود نداشته است که بدلیل تأمین این هورمون از یک منبع اگزوژن (داروئی که خورده می‌شود) امری منطقی است. از طرفی با توجه به میزان دارو که اکثراً روزانه یک قرص 0.1 mg مصرف نموده‌اند، (در کل افراد از 4/1 قرص تا روزانه 2 عدد قرص استفاده شده است) مواردی که میزان T4 ازMax محدودۀ مرجع بیشتر بوده و یا در حدود آن است، قابل توجه بوده است.

با توجه به اطلاعات ثبت شدۀ 101 بیمار فوق، برای 21 نفراز آنها فقط آزمایشTSH انجام شده که در همۀ موارد، مقدار اندازه‌گیری شده پائین‌تر ازMax محدودۀ مرجع است و با توضیحات فوق واضح است که هیچ برآوردی از میزان T4 آنها نمی‌توان داشت.

 

بحث:

1– بدلیل اینکه با هر دوز مجازی از داروی لووتیروکسین، اولین پدیده‌ای که در بدن اتفاق می‌افتد، اثر منفی بر روی ترشحTSH است، میزان TSH در اکثریت قریب به اتفاق افراد در محدودۀ مرجع قرار می‌گیرد، زیرا هجوم غلظت بالای هورمون (پس از مصرف دارو) ترشح TSH را مهار می‌کند و واضح است که این اثر مهاری با حالت طبیعی که ترشح هورمون بصورت آهسته و پیوسته عمل می‌نماید، متفاوت خواهد بود. در این رابطه استثنائی که می‌تواند وجود داشته باشد در مورد افرادی است که بدلیل جراحی تیروئید و یا مشکلاتی از قبیل تومورهای خوش‌خیم یا بدخیم، نسبت به دارو پاسخ‌های متفاوتی نشان می‌دهند. این موارد استثناء نیز می‌تواند از سوابق بیمار و یا اسکن تیروئید مشخص گردد. با این توضیح در اکثر مواقع که کم‌کاری تیروئید در ردیف این استثنائات قرار نمی‌گیرد، انجام آزمایش TSH از اهمیت چندانی برخوردار نیست.

2– بهترین آزمایش جهت کنترل میزان داروی لووتیروکسین، تست T4 است، زیرا علاوه بر اینکه طبق آمار (منظور آماری است که در برنامه کنترل خارجی که توسط شرکت تضمین کیفیت آزمایشگاه‌های پزشکی “پیشگام ایرانیان” بصورت دوره‌ای اجرا می‌شود) از دقت بالایی برخوردار است، با اندازه‌گیری مستقیم آن در فواصل زمانی مشخص می‌توان از افزایش بیش از حد آن جلوگیری نمود.

3 – در مورد T3 در تمام مواردی که برای 101 بیمار فوق اندازه‌گیری شده (47 مورد) تنها در سه مورد میزان بالاتر ازMax محدودۀ مرجع، ثبت گردیده که در هر سه مورد نیز میزان T4 بالا بوده است. جای تعجب نیست، زیرا وقتی که منبع اصلی تأمین هورمون، داروی لووتیروکسین باشد، درصورت استفادۀ بیش از حد دارو نباید انتظار داشت که T3– تیروتوکسیکوز به تنهایی در بیمار ملاحظه گردد، چرا که T3 از برداشت یک اتم ید از لووتیروکسین در بافت‌های محیطی حاصل شده و میزان آن زمانی بالا می‌رود که منبع تولید آن (داروی مصرف شده) در بدو امر بالا بوده باشد. با این توضیحات، در بیمارانی که تحت درمان با داروی لووتیروکسین هستند، اندازه‌گیری T4 باید مقدم بر T3 باشد و می‌توان نتیجه گرفت که در این افراد، اندازه‌گیری میزان T3 ضرورتی ندارد و با حذف این آزمایش می‌توان هزینه‌های درمان را کاهش داد.

اندازه‌گیری T3 در چنین مواردی زمانی ارزش می‌یابد که پزشک به دلیل عدم بهبود علائم بالینی کم‌کاری تیروئید، مقدار داروی تجویز شده را افزایش می‌دهد اما باز هم نتیجۀ مطلوب حاصل نمی‌گردد. در این حالت مقدار T4 می‌تواند بالا (حتی بالاتر ازMax محدودۀ مرجع) و میزان T3 پائین‌تر از Min محدودۀ مرجع مربوط به خود باشد. چون هورمون عامل اغلب T3 است، بنابراین بهبود علائم حاصل نشده است. محتمل‌ترین دلیل این حالت می‌تواند نقص در آنزیم Deiodinase باشد که با برداشت ید از T4 در بافت‌های محیطی، آن را به T3 تبدیل می‌نماید.

4– از بین 101 بیماری که در این تحقیق شرکت نموده‌اند، 40 مورد را که میزان T4≥ 9 µg/dL داشته‌اند جدا نموده و بر اساس افزایشTSH مرتب نموده‌ایم. منحنی ستونی میزانTSH که بصورت صعودی مرتب شده همراه با T4 بصورت زیر رسم می‌شود:

نمودار

چنانچه ملاحظه می‌شود برای مقادیرTSH از0.1 تا 6.8 غیر از 4 مورد اول، میزان T4 برای 37 نفر از این افراد بین9.0 – 11 می‌باشد، (در گراف ستونی، مرزهای 4/4 و 0/9 برای T4 نشان داده شده است و مرزهای 1/0 و 8/6 برای TSH نشان داده نشده است) پس واضح است در حالتی که بیمار تحت درمان با داروی لووتیروکسین است، مقدارTSH نمی‌تواند نشانگر دقیقی برای میزان T4 باشد و بهترین انتخاب برای تنظیم میزان دارو برای بیماران اندازه‌گیری T4 است نهTSH . محتمل‌ترین امکان این عدم هماهنگی می‌تواند این باشد که داروی لووتیروکسین، یک ترکیب صناعی و اگزوژن است و قطعاً سیکل فیدبک طبیعی را آن گونه که در مورد هورمون ساخته شده در بدن ملاحظه می‌شود، نمی‌تواند القا نماید. همچنین واکنش بدن هر بیمار نسبت به دارو منحصر بفرد است؛ چرا که در محور هیپوتالاموس– هیپوفیز– تیروئید، در مراحل مختلفی احتمال اختلال وجود دارد که لزوماً برای همۀ بیماران مشابه نیست و با توجه به منحنی فوق با وجود اینکه مقادیرTSH را به ترتیب صعودی مرتب نموده‌ایم، مقادیر T4 دارای نوسان است و از نظم خاصی پیروی نمی‌نماید، از این موضوع می‌توان بعنوان یکی دیگر از منابع خطا در مورد تأکید برTSH جهت کنترل درمان یاد نمود.

نکتۀ دیگری که باید به آن اشاره شود، این است که مقدار بحرانی 9 µg/dL برای T4، بر اساس محدودۀ مرجع کیت‌های آزمایشگاهی مورد استفاده در نظر گرفته شده و اینکه آیا این مقدار و یا بالاتر از آن برای بیمار خطر ناک است یا خیر، به شرایط کلینیکی بیمار و نظر پزشک معالج بستگی دارد و هدف از بیان این آمار و ارقام، دراختیار قراردادن تحقیق و تجربه‌ای است که گمان می‌رود با همکاری متخصصین محترم، نتایج بهتر با صرف وقت و هزینۀ کمتر، برای بیماران حاصل نماید. یادآور می‌شود زمانی که یک دارو مانند لووتیروکسین با یک برنامۀ زمانی مشخص و مقداری مشخص و بصورت روزانه مورد استفاده قرار می‌گیرد، غلظت آن در پلاسما دارای یک نوسان سینوسی مشخص است که بطور متناوب اندکی پس از مصرف یک دوز دارو به حد اکثر می‌رسد و تا قبل از مصرف دوز بعدی دارو به حداقل غلظت افت می‌یابد، بنابراین تنظیم دقیق زمان مصرف دارو در ساعات شبانه روز نیز اهمیت دارد و از طرف دیگر زمان نمونه‌گیری از بیمار نیز مهم است چرا که بفرض آنکه یک T4 به میزان 11 µg/dL برای بیماری ثبت شده باشد، اگر این مقدار قبل از مصرف دوز دارویی جدید اندازه‌گیری شده باشد، احتمال اینکه پس از مصرف دارو این مقدار به بالاتر از محدودۀ مرجع مورد انتظار برسد، وجود دارد و این میزان بالای دارو حتی برای چند ساعت در طی روز، در دراز مدت می‌تواند اثرات مخرب بر جای گذارد. از آنجا که معمولاً آزمایش خون برای بیماران بصورت ناشتا انجام می‌شود، می‌توان انتظار داشت که اغلب میزان T4 اندازه‌گیری شده کمتر از میزان پیکی است که در طول ساعات روز ایجاد می‌شود. این موضوع در مورد داروهایی مانند لیوتیرونین (liothyronine) و یا T3 که در بدن نیمه عمر کوتاه‌تری دارند، اهمیت بیشتری دارد، بنابراین این موضوع نیز به عنوان یکی دیگر از منابع خطا هرچند جزئی، می‌تواند وجود داشته باشد.

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی

دکترمسعود صالح مقدم، دکترای بیوشیمی دانشگاه پیام نور مشهد

دکتر راحله رهباریان، دکترای بیوشیمی دانشگاه پیام نور مشهد

مرتضی داودی کارشناس ارشد بیوشیمی