معماری

عوامل ضد باکتریایی

تاریخچه پیشرفت آنتی‌بیوتیک‌ها
پیشرفت آنتی‌بیوتیک‌ها در اوایل قرن بیست صورت گرفت. اگرچه بعضی درمان‌های اولیه با مواد شیمیائی ضدمیکروبی مؤثر بودند، ولی کاربرد آنها عموماً محدود به تعداد کمی از بیماری‌ها بود. در آن زمان احتمالاً، بهترین داروئی که شناخته شده بود، Cinchona bark بود که با داشتن ماده کینین، توسط افراد مبتلا به مالاریا جویده می‌شد.
اولین ماده ضدمیکروبی که درفرهنگ غرب کاربرد وسیع داشت، جیوه بود که برای درمان سیفلیس مورد استفاده قرار گرفت. سه مانع بر سر راه درمان با جیوه وجود داشت: اول آنکه این ماده همیشه مؤثر نبود، دوم، جیوه یک داروی با طیف اثر بسیار کم بود، چرا که تنها برعلیه باکتری عامل سیفلیس مؤثر بود. سوم، جیوه هم برای باکتری و هم برای انسان سمی بود. جیوه سیستم اعصاب را تخریب می‌کند، پدیده‌ای که سبب مرگ لوئیس کاررولس نویسنده داستان Alice و سازندگان کلاه شد. کلاه‌ها از پشم‌های آغشته به جیوه ساخته می‌شدند و بدلیل برخورد زیاد با جیوه سیستم عصبی سازندگان كلاه تخریب مي‌شد و آنها بسیار عصبی بودند. این موضوع باعث ارائه مفهوم واقعی در پیشرفت آنتی‌بیــــــــــــوتیک بنام سمیت انتخابی (Selective Toxicity) شد. سمیت انتخابی مفهومی در بحث آنتی‌بیوتیک‌ها می‌باشد که اشاره به میزان سمیت دارو برای بیمار دارد. یعنی ضمن اثر بر روی باکتری و کشتن آن، روی بیمار اثری نداشته باشد.
تحقیقات در زمینه آنتی‌بیوتیک‌ها در اواخر قرن بیستم که عامل بیماری‌ها، یعنی باکتری‌ها، ویروس‌ها و انگل‌ها کشف شدند، با جدیت زیادی شروع شد. شیمیدان پاول ارلیش در اواخر قرن نوزده، بدنبال”گلوله‌های نقره‌ای” بود که پاتوژن‌ها را بکشد. صدها رنگ را برای این منظور امتحان کرد. در 1905، ششصد و شصتمین ماده‌ای که امتحان کرد ترپونما را کشت. این رنگ آرسینکی را سالوارسان نامید و با آن سیفلیس را درمان کرد.
اولین پیشرفت غیرمنتظره در توسعه آنتی‌بیوتیک‌های جدید در دهه 1930 با کشف اولین سولفونامید (Sulfonamide) بنام پرونتوسيل (Prontosil) توسط جرارد دوماک، رخ داد. مکانیسم اثر سولفونامیدها توسط وود با بیان درک اثر مهاری سولفونامیدها بر رشد باکتری‌ها با افزودن پاراآمینوبنزوئیک اسید
(Para aminobenzoic acid(PABA)) به محیط کشت کشف شد، چرا که با افزودن پاراآمینو بنزوئیک اسید به محیط کشت رشد باکتری زیاد می‌شد. این کشف منجر به این بحث شد که سولفونامید (یک آنتی‌بیوتیک سولفونامید قدیمی) ساختمانی شبیه پاراآمینو بنزوئیک اسید دارد.
در 1929 الکساندر فلمینگ، پنی‌سیلین G را کشف کرد. منتها چون او زیاد مشتاق تحقیقات نبود، تحقیقات خود را ادامه نداد، تا اینکه دو دانشمند انگلیسی بنام‌های فلوری و چاین در سال 1939 پنی‌سیلین را جدا و خالص کردند. در این زمان انگلستان درگیر جنگ جهانی دوم بود و دانشمندان انگلیسی و آمریکایی برای استفاده کلینیکی این ماده با هم متحد شده بودند. تلاش آنها در سال 1942 نتیجه داد و پنی‌سیلین بعنوان ماده مؤثر در درمان زخمی‌ها در جنگ مورد استفاده قرار گرفت.
امروزه، تلاش‌های داروسازان بیشتر معطوف به تولید آنتی‌بیوتیک‌های با اثر بیشتر، طیف اثر وسیع‌تر و سمیت کمتر متمرکز شده است. این رقابت نه تنها در مورد کشف داروهای جدید می‌باشد، بلکه در جهت ازدیاد آنتی‌بیوتیک‌های مناسب نيز هست. با بوجود آمدن یک پیشرفت شاخص در ایجاد آنتی‌بیوتیک جدید، باید تلاش‌ها جهت تغییر یک قسمت از ساختمان آنتی‌بیوتیکی صورت بگیرد تا داروهای جدیدتر بدست بیاید. تغییرات ساختمانی در آنتی‌بیوتیک، بعضی از خصوصیات داروها نظیر میزان متابولیسم، نفوذ به بافت‌ها، محل غیرفعال شده یا طیف استفاده را تغییر داده و تغییر در فعالیت، مبنایی برای فروش آنتی‌بیوتیک‌های جدید می‌باشد. تغییرات معمولاً مفید است اما همیشه زیاد نیست.
مفاهیم عمومی در فعالیت آنتی‌بیوتیک‌ها
آنتی‌بیوتیک‌های باکتریوسیدال در مقابل آنتی‌بیوتیک‌های باکتریواستاتیک
اگرچه آنتی‌بیوتیک‌های باکتریوسیدال سبب کشتن باکتری می‌شوند، ولی آنتی‌بیوتیک‌های باکتریواستاتیک فقط سبب توقف رشد آنها می‌شوند. البته در یک فضای ایده‌ال، تمام آنتی‌بیوتیک‌ها کشنده‌اند، چرا که آنتی‌بیوتیک‌های استاتیک، با توقف رشد باکتری به سیستم ایمنی زمان و فرصت کافی جهت حذف عوامل عفونی را می‌دهد.
بیان زیر به تفاوت کلیدی بین آنتی‌بیوتیک‌های استاتیک و سیدال اشاره می‌کند. اگر یک آنتی‌بیوتیک استاتیک از یک محیط کشت خارج شود، باکتری به رشد ادامه می‌دهد، اما اثر کشندگی آنتی‌بیوتیک‌های سیدال برگشت‌‌ناپذیر است. البته همیشه براحتی مشخص نمی‌شود که آنتی‌بیوتیک مصرفی باکتریوسیدال است یا باکتریواستاتیک. آنتی‌بیوتیک‌هایی که سبب لیز باکتری می‌شوند، کشنده‌اند، اما همه آنتی‌بیوتیک‌های کشنده، لیزکننده باکتری نیستند.
همانطور که در شکل 1 مشاهده می‌شود، می‌توان تأثیر آنتی‌بیوتیک‌ها را در رشد گونه‌های خاص باکتری با استفاده از اسپکتروفتومتری و مقایسه جذب نوری (تراکم یا کدورت) سوسپانسیون باکتری که در مجاورت آنتی‌بیوتیک قرار گرفته، تعیین کرد. این امر را می‌توان با استفاده از شمارش روی پلیت برای تخمین تعداد باکتری‌های زنده، در سوسپانسیون نیز انجام داد. در شکل 1 مقایسه بین اثر چهار آنتی‌بیوتیک روی باکتری اشریشیا کلی نشان داده شده است، پنی سیلین بدلیل کشندگی، سبب کاهش جذب نوری و تعداد باکتری‌های زنده می‌شود. کلرامفینکل و استرپتومایسین هر دو سریعاً بعد از اضافه شدن به محیط کشت سبب توقف رشد شده و جذب نوری این امر را نشان می‌دهد. برخلاف کلرامفنیکل، استرپتومایسین سیدال بوده چرا که تعداد باکتری‌های زنده را کاهش می‌دهد. سولفونامید خاصیت استاتیک دارد و به بعضی باکتری‌ها، بعد از افزوده شدن به محیط کشت اجازه تکثیر می‌دهد.

عوامل ضد باکتریایی

 

 

 

شکل1. مقایسه اثرات سولفونامید، کلرامفنیکل، استرپتومایسین و پنی‌سیلین روی رشد باکتری گرم منفی اشریشیا کلی. شکل A مقایسه جذب (شدت و کدورت) سوسپانسیون‌های باکتری را در برخورد با آنتی‌بیوتیک‌های مختلف با روش اسپکترفتومتری نشان می‌دهد. شکل B مقایسه بین مقدار Log باکتری‌های زنده در سوسپانسیون‌های مختلف را با روش شمارش در پلیت نشان می‌دهد. زمان اضافه کردن آنتی‌بیوتیک به سوسپانسیون با فلش نشان داده شده است.

 

ملاحظات کلینیکی. درمان دو گروه از بیماران، با آنتی‌بیوتیک‌های استاتیک موفقیت‌آمیز نیست:
(1) بیماران دچار نقص ایمنی مبتلا به عفونت حاد.
) 2) بیماران مبتلا به عفونت در نقاط خاص ایمونولوژیکی.
دو مثال در این گونه موارد عبارت است از: اولاً، بیماران با نوترپنی شدید مبتلا به پنومونی باکتریایی نمی‌توانند بدون استفاده از درمان‌های وسیع با آنتی‌بیوتیک‌های سیدال زنده بمانند، زیرا بهبودی از پنومونی باکتریایی به فعالیت نوتروفیل‌ها بستگی دارد. ثانیاً، بیماران مبتلا به مننژیت باکتریایی درخطرند، زیرا در اين افراد فضای ساب‌آراکنوئید بخوبی توسط سیستم ایمنی محافظت نمی‌شود. اگر این بیماران یک داروی آنتی‌بیوتیکی استاتیک دریافت نمایند، پاسخ فاگوسیتیکی کمی برای حذف باکتری موجود می‌باشد. وقتی آنتی‌بیوتیک استاتیک از محیط خارج شود، باکتری سریعاً تکثیر یافته و منجر به مرگ بیمار می‌شود.
تعیین کشنده یا استاتیک بودن آنتی‌بیوتیک به میزان دارویی که به محل هدف برسد، نیز بستگی دارد. بعضی از آنتی‌بیوتیک‌ها در غلظت بالا کشنده‌اند و در غلظت پایین استاتیک می‌باشند، در نتیجه، در مورد باکتری‌های موجود در یک جوش (جائی ‌که دسترسی آنتی‌بیوتیک به آن ضعیف می‌باشد) ممکن است آنتی‌بیوتیکی استاتیک باشد، هرچند که این آنتی‌بیوتیک در خون برعلیه این باکتری‌ها کشنده باشد. اگر آنتی‌بیوتیک در غلظت سیدال برای فرد بیمار سمی باشد، نمی‌توان بعنوان یک عامل کشنده از آن استفاده کرد. بهرحال، از آنجایی که اهداف عمل هر آنتی‌بیوتیک بر روی باکتری‌ها فرق می‌کند، بعضی آنتی‌بیوتیک‌ها برای برخی از گونه‌های باکتریایی کشنده‌اند و برای عده‌ای استاتیک می‌باشند. درمان سالم و مؤثر و ایمن بیماران نیاز به این دانش دارد که یک آنتی‌بیوتیک در غلظت‌های مختلف، در محل‌های عفونی گوناگون و برضد انواع عوامل عفونی چگونه عمل می‌کند.
آنتی‌بیوتیک‌های محدودالاثر و وسیع‌الطیف
طیف اثر ضدمیکروبی یک آنتی‌بیوتیک، دامنه باکتری‌هایی است که می‌تواند آنها را بکشد یا به آنها صدمه وارد کند. برای مثال پنی‌سیلینG که ابتدا برای درمان باکتری‌های گرم مثبت استفاده می‌شد، فقط برعلیه تعداد کمی از باکتری‌های گرم منفی پاتوژن، مؤثر است، بنابراین، بنظر می‌رسد که طیف فعالیت آن محدود بود. برخلاف آن تتراسایکلین که برعلیه تعداد زیادی از باکتری‌های گرم مثبت و گرم منفی مؤثر است دارای طیف اثر وسیع می‌باشد.
این امر ممکن است این تصور را القاء کند که بهتر است تتراسایکلین بدلیل طیف وسیع ضدمیکروبی استفاده شود، اما در مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها چند عامل دیگر را نیز باید در نظر گرفت. برای مثال بعضی آنتی‌‌بیوتیک‌ها از بقیه سمی‌ترند و وقتی لازم است که داروئی با سمیت بالا استفاده شود، بهتر است زیر نظر پزشک در غلظت پائین‌تر استفاده گردد. بعضی از آنتی‌بیوتیک‌ها به میزان کافی به محل عفونت نمی‌رسند و نیمه عمر بعضی از آنتی‌بیوتیک‌ها هم پائین است. هم‌چنین در بعضی از عفونت‌ها نیز لازم است از آنتی‌بیوتیک‌های باکتریوسیدال استفاده شود.
درمان با چند دارو
پزشکان معمولاً مصرف همزمان چند آنتی‌بیوتیک را در شرایط زیر استفاده می‌کنند:
(1) درمان بیماران ایمونوساپرس یا دیابتیک جهت جلوگیری از هجوم بیماری‌ها‌ي مختلف.
(2) درمان بیماری‌های مزمنی که در آنها باکتری ممکن است در طی درمان نسبت به آنتی‌بیوتیک‌ها مقاوم شده باشد.
(3) درمان تجربی بیماری‌های با عوامل ناشناخته.
(4) درمان عفونت‌هایی که عامل آن بیش از یک گونه باکتری می‌باشد.
(5) درمان عفونت‌های حاصل از باکتری‌هایی که ریشه‌کنی آنها مشکل است. بطورکلی در بیشتر موارد هدف اصلی درمان با چند دارو، گسترش طیف ضدمیکروبی یا افزایش تأثیر آنتی‌بیوتیک علیه یک گونه باکتری می‌باشد.
اثرات سینرژیکی:
عموماً در یک درمان معمول، از آنتی‌بیوتیک‌هایی که بصورت سینرژیک (Synergistic effects) عمل می‌کنند استفاده می‌شود. بنظر می‌رسد آنتی‌بیوتیک‌هایی که اثر سینرژیک دارند، وقتی بصورت همزمان مصرف می‌شوند اثرشان چهار برابر یا بیشتر از مواقعی است که هرکدام به‌تنهایی مورد استفاده قرار مي‌گيرند. اثر سینرژیسمی وقتی روی می‌دهد که به بیمار، یک پنی‌سیلین یا یک سفالوسپورین با یک آمینوگلیکوزید همزمان داده شود. همچنین در مصرف همزمان تری‌متوپریم و سولفومتاکسازول اثر سینرژیسمی حاصل می‌شود.
پنی‌سیلین و سفالوسپورین باکتری‌ها را با ممانعت از سنتز دیواره سلولی می‌کشند، درحالیکه آمینوگلیکوزیدها ساخت پروتئین را بلوکه می‌کنند. دربعضی موارد، یک باکتری در استفاده تکی آنتی‌بیوتیک‌ها، فقط به مقدار مختصری به آنها حساس است، ولی وقتی این آنتی‌بیوتیک‌ها با هم مصرف می‌شوند بسیار به آنها حساس می‌باشد. بنظر می‌رسد که مهار سنتز دیواره سلولی توسط یک پنی‌سیلین یا سفالوسپورین، باکتری را نسبت به آمینوگلیکوزید بسیار نفوذپذیرتر می‌سازد. باکتری با تجمع هر چه بیشتر آمینوگلیکوزیدها درون آن، خیلی سریع‌تر توسط آنتی‌بیوتیک کشته می‌شود. این امر، امکان استفاده مقادیر کمی از آمینوگلیکوزیدهای نسبتاً سمی در درمان بیماران را می‌دهد. استفاده ترکیبی یک آمینوگلیکوزید با پنی‌سیلین یا سفالوسپورین در درمان عفونت‌های حاصل از باسیل‌های گرم منفی نظیر سودوموناس ائروژینوزا یا باکتری‌هايي که کنترل آنها مشکل است، مفید می‌باشد.
سولفومتاکسازول (SXT) و تری‌متوپریم ( TMP) با هم نیز اثر سینرژیسمی دارند، زیرا این دو آنتی‌بیوتیک، مراحل جداگانه‌ای از مسیر تبدیل پاراآمینو بنزوئیک اسید و پتریدین به تتراهیدروفولات را متوقف می‌سازند. SXT و TMPبرای درمان عفونت‌های باکتریایی و انگلی متفاوتی تجویز می‌شوند.
اثرات آنتاگونیسم:

متأسفانه مصرف همزمان همه آنتی‌بیوتیک‌ها اثر سینرژیسمی یا افزایشی ندارند. بعضی مصارف همزمان، سبب آنتاگونیست می‌شود، بطوریکه یک آنتی‌بیوتیک فعالیت آنتی‌بیوتیک دیگر را مهار می‌کند. مثالی در این مورد مصرف همزمان کلرامفینکل با یک پنی‌سیلین نظیر آمپی‌سیلین می‌باشد. آمپی‌سیلین در زمان رشد سریع باکتری، عامل ممانعت از سنتز دیواره سلولی می‌باشد. وقتی باکتری به تنهایی در برابر کلرامفنیکل و آمپی‌سیلین قرار بگیرد، کلرامفنیکل باکتریواستاتیک، نه تنها تکثیر باکتری را متوقف نمی‌سازد، بلکه نیاز به سنتز دیواره سلولی را نیز از بین می‌برد، چون سنتز سلولی دیگر صورت نمی‌گیرد، آمپی‌سیلین نمی‌تواند بر روی باکتری مؤثر باشد، بنابراین فعالیت باکتریوسیدال آمپی‌سیلین کاملاً توسط فعالیت باکتریواستاتیک کلرامفنیکل بلوکه می‌شود. معمولاً توصیه می‌شود که آنتی‌بیوتیک‌های استاتیک و سیدال با هم مصرف نشوند.

منبع:دکتر میر نژاد، ماهنامه اخبار ازمایشگاهی