معماری
مقاومت میکروبی

مکانیسم‌های مقاومت‌های آنتی‌بیوتیکی

مکانیسم‌های مقاومت‌های آنتی‌بیوتیکی

 

میکروارگانیسم‌ها بیش از 8/3 میلیارد سال در زمین وجود داشته‌اند و بزرگ‌ترین تنوع ژنتیکی و متابولیک را نشان می‌دهند. آن‌ها بخش مهمی از زیست‌کره هستند و نقش مهمی در تعمیر و نگهداری و پایداری اکوسیستم بر عهده دارند. اعتقاد بر این است که آن‌ها حدود 50 درصد از زیست‌توده را تشکیل می‌دهند. به‌منظور زنده ماندن میکروارگانیسم‌ها، در پاسخ به فشار انتخابی اعمال شده توسط محیط‌های مختلف و چالش‌های رقابتی مکانیسم‌های تکامل‌یافته‌ای در آن‌ها به وجود آمده که آن‌ها را قادر به ادامه حیات می‌سازد.

در حال حاضر مقاومت‌های درمان ضد میکروبی در میان باکتری‌ها، ویروس‌ها، انگل و سایر موجودات بیماری‌زا یک تهدید جدی برای مدیریت بیماری‌های عفونی در سطح جهان است. آنتی‌بیوتیک در اواسط قرن نوزدهم کشف شد و تهدید بیماری‌های عفونی که حیات جامعه بشری را تحت تأثیر قرار داده بود را پایین آورد. بااین‌حال، پس از کشف پنی‌سیلین در سال 1940، تعدادی از درمان‌ها با شکست روبرو شد و بروز برخی از باکتری‌ها مانند استافیلوکوک که حساسیتش به پنی‌سیلین کاهش یافته بود آغاز مقاومت باکتری‌ها به درمان ضد میکروبی شد.

کشف علمی آنتی‌بیوتیک‌ها در اوایل 1900 توسط الکساندر فلمینگ آغاز شد. زمانی که در مشاهداتش در پلیتی که رشد استافیلوکوک اورئوس مهار شده بود بعدها معلوم شد که یک میکروارگانیسم به نام پنیسیلیوم notatum علت مهار استافیلوکوک اورئوس بوده است. آغاز کشف پنی‌سیلین همراه با چندین عامل ضد میکروبی دیگر سبب نجات جان میلیون‌ها انسان و حیوانات از خطر بیماری‌های عفونی شد.

مشاهده سویه‌های استافیلوکوک که می‌توانستند در حضور پنی‌سیلین رشد کنند آغاز دوران مقاومت ضدمیکروبی بود و بیانگر این بود که بعدازاین داروهایی که به‌عنوان ‘ گلوله جادویی” توصیف شده بودند برای مدت طولانی قادر نیستند سبب نابودی میکرو بها شوند.

بااین‌حال، خوشنودی بین دهه 1940 و 1970 که میکروارگانیسم‌های عفونی مغلوب ” گلوله جادویی ” شده بودند بعدازآن که به اثبات رسید که آنتی‌بیوتیک همیشه به‌طور مؤثر قادر به درمان همه عفونت‌ها نمی‌باشد جای خود را به نگرانی‌های جدیدی داد. بااین‌وجود، نیاز به مدیریت بهبود یافته مصرف داروهای ضدمیکروبی یک نیاز ضروری در دنیای کنونی است.

افزایش شیوع مقاومت در بسیاری از عوامل بیماری‌زا در طول سال‌ها در مناطق مختلف جهان ازجمله کشورهای درحال‌توسعه گزارش شده است. این افزایش مقاومت به تغییر ویژگی‌های میکروبی نسبت داده شده، فشارهای انتخابی استفاده از عوامل ضد میکروبی، تغییرات اجتماعی و تکنولوژیکی که موجب افزایش و انتقال مقاومت در برابر دارو می‌شود. اگرچه مقاومت ضد میکروبی یک پدیده بیولوژیکی طبیعی است که اغلب به‌عنوان یک نتیجه از سازگاری عوامل عفونی به افزایش در معرض قرار گرفتن آنتی‌بیوتیک‌ها است. اکنون پذیرفته شده است که استفاده از داروهای ضد میکروبی تنها عامل مهم مسئول افزایش مقاومت ضدمیکروبی است.

به‌طورکلی، دلایل افزایش سطح مقاومت عبارتند از:

  • استفاده کمتر از حد مطلوب آنتی‌بیوتیک‌ها برای پیشگیری و درمان عفونت
  • عدم تبعیت از شیوه‌های کنترل عفونت،
  • بستری طولانی مدت، افزایش تعداد و مدت زمان در بخش مراقبت‌های ویژه
  • بیماری‌های زمینه‌ای متعدد در بیماران بستری در بیمارستان،
  • افزایش استفاده از دستگاه‌های تهاجمی و کاتتر،
  • شیوه‌های کنترل عفونت بی‌اثر
  • انتقال بیمارانی که باکتری‌ها در آن‌ها کلونیزه شده از بیمارستانی به بیمارستان دیگر
  • افزایش استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها

سطح مقاومت به آنتی‌بیوتیک وابسته است به:

  • جمعیتی از ارگانیسم‌ها که خودبه‌خود مکانیسم‌های مقاومت را به‌عنوان یک نتیجه از فشار انتخابی یا از استفاده از آنتی‌بیوتیک و غیره به دست می‌آوردند.
  • میزان ارگانیسم‌های جامعه به ارگانیسم‌های مقاوم در نظام مراقبت‌های بهداشتی و
  • نسبت شیوع که از فردی به فرد دیگر منتقل می‌شود.

همه این عوامل باید به‌منظور کنترل گسترش ارگانیسم‌های ضد میکروبی مقاوم در برابر نظام مراقبت‌های بهداشتی جامعه در نظر گرفته شود.

 

  • مکانیسم عمل عوامل ضد میکروبی

 

به‌منظور درک مکانیسم‌های مقاومت، مهم است که از چگونگی عمل داروهای ضد میکروبی، عوامل ضد میکروبی انتخابی در اعمال حیاتی میکروبی با حداقل عوارض و یا بدون تأثیر بر اعمال حیاتی میزبان آگاهی داشته باشیم، عوامل مختلف ضد میکروبی به‌ روش‌های مختلف عمل می‌کنند.

به‌طورکلی، عوامل ضد میکروبی ممکن است به‌عنوان باکتریواستاتیک یا باکتریسیدال عمل کنند. عوامل ضد میکروبی باکتریواستاتیک تنها مانع از رشد و یا تکثیر باکتری‌ها می‌شود و نابودی کامل باکتری بر عهده سیستم ایمنی بدن میزبان می‌باشد. عوامل باکتریسیدال باکتری را از بین می‌برد و درنتیجه با یا بدون سیستم ایمنی میزبان، باکتری کشته خواهد شد بااین‌حال، مکانیسم عمل عوامل ضد میکروبی را می‌توان بر اساس ساختار باکتری‌ها و یا عملکرد عوامل ضد میکروبی طبقه‌بندی کرد. به‌طورکلی این مکانیسم‌ها شامل:

  • مهار سنتز دیواره سلولی
  • جلوگیری از عملکرد ریبوزوم
  • مهار سنتز اسید نوکلئیک
  • مهار متابولیسم فولات
  • جلوگیری از عملکرد غشای سلولی

 

 

 

 

جدول 1

  • جدول 1: خلاصه مکانیسم عمل عوامل ضد میکروبی

 

  • مکانیسم مقاومت به عوامل ضد میکروبی

قبل از دهه 1990، مشکل مقاومت ضد میکروبی هرگز به عنوان تهدیدی در مدیریت بیماری‌های عفونی جدی گرفته نشده بود؛ اما به‌تدریج درمان بیماری‌های عفونی به‌طور فزاینده‌ای با شکست در برابر آنتی‌بیوتیک‌های خط اول و داروهای خط دوم یا بیشتر مشاهده شد. میکروارگانیسم‌ها به‌طور فزاینده‌ای در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها مقاوم شدند و بقای خود را در برابر آنتی‌بیوتیک‌های ضد میکروبی تضمین کردند. آن‌ها این قابلیت را از طریق ابزارهای مختلف به دست آوردند. برای مثال شباهت با ساختار سنتز مسیر شیمیایی داروهای ضد میکروبی و درنتیجه مهار دارو.

  • مقاومت را می‌توان به دو روش توصیف کرد:

الف) مقاومت ذاتی. هدف ذاتی یا طبیعی که به‌موجب آن میکروارگانیسم‌ها به‌طور طبیعی دارو بر روی آن‌ها تأثیر نمی‌گذارد برای مثال به‌طور طبیعی نفوذپذیری کم به دسته خاصی از داروها به‌واسطه ماهیت شیمیایی عوامل ضد میکروبی و سازه‌های غشایی میکروبی سبب جلوگیری از ورود آنتی‌بیوتیک به درون سلول میکروبی و درنهایت مقاوم شدن به آن آنتی‌بیوتیک می‌شود.

ب) مقاومت اکتسابی. ناشی از به دست آوردن مقاومت به‌موجب کسب برخی از ژن‌های کد کننده مقاومت به برخی آنتی‌بیوتیک‌ها می‌باشد.

 

  • مکانیسم‌های مقاومت اکتسابی
  • حضور یک آنزیم که سبب غیرفعال کردن آنتی‌بیوتیک می‌شود.
  • حضور یک آنزیم جایگزین برای آنزیم اصلی است که توسط آنتی‌بیوتیک مهار می‌شود.
  • جهش در قسمت هدف آنتی‌بیوتیک که باعث کاهش اتصال آنتی‌بیوتیک به قسمت هدف در باکتری می‌شود.
  • تغییرات پس از رونویسی و یا پس از ترجمه که باعث کاهش اتصال از آنتی‌بیوتیک به قسمت هدف در باکتری می‌شود
  • کاهش جذب آنتی‌بیوتیک توسط باکتری
  • پمپ‌های افلاکس فعال در باکتری برای آنتی‌بیوتیک
  • تولید بیش‌ازحد هدف برای آنتی‌بیوتیک
  • بیان و یا سرکوب یک ژن در داخل بدن که برخلاف وضعیت
    in vitro است.
  • مکانیسم ناشناخته

مقاومت میکروبی

 

تصویر برخی مکانیسم‌های مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌ها

 

 

 

  • مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌های بتا لاکتام

آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام یک گروه از آنتی‌بیوتیک‌ها هستند که با در اختیار داشتن یک

حلقه بتالاکتام مشخص می‌شوند و آن‌ها عبارتند از پنی‌سیلین‌ها، سفالوسپورین‌ها، کارباپنم‌ها،

اگزاپنم‌ها و سفامایسین‌ها. به دلیل در دسترس بودن و هزینه نسبتاً کم، پنی‌سیلین‌ها یکی از شایع‌ترین آنتی‌بیوتیک‌های مورداستفاده در کشورهای درحال‌توسعه هستند. حلقه بتالاکتام برای فعالیت این دسته از آنتی‌بیوتیک‌ها مهم است. این آنتی‌بیوتیک‌ها منجر به غیرفعال شدن مجموعه‌ای از ترانس‌پپتیدازها که واکنش‌های نهایی سنتز پپتیدوگلیکان در باکتری را کاتالیز می‌کنند می‌شوند. اثر این آنتی‌بیوتیک‌ها وابسته به توانایی رسیدن به پروتئین‌های متصل شونده به پنی‌سیلین (PBPs) دست‌نخورده و توانایی اتصال به PBPs می‌باشد.

مقاومت به بتالاکتام‌ها در بسیاری از باکتری‌ها معمولاً به دلیل هیدرولیز آنتی‌بیوتیک توسط بتالاکتامازها و پروتئین‌های متصل شونده به پنی‌سیلین (PBP) تغییر یافته یا تغییر در نفوذپذیری سلولی است. بتالاکتامازها گروه ناهمگنی از آنزیم‌ها را تشکیل می‌دهند که با توجه به راه‌های مختلف ازجمله طیف هیدرولیتیکی آن‌ها، حساسیت به مهارکننده‌ها، موقعیت ژنتیکی (پلاسمیدی یا کروموزومی) و توالی ژن یا اسیدآمینه، آن‌ها را طبقه‌بندی می‌کنند.

طبق طبقه‌بندی عملکردی بتالاکتامازها پیشنهاد شده توسط بوش، جکوبی و مدیرس (1995) با توجه به سوبسترا و پروفیل بازدارنده آن‌ها را به چهار گروه تقسیم می‌کنند.

گروه 1- سفالسپورینازهایی که به‌خوبی توسط کلاولانیک اسید مهار نمی‌شوند.

گروه 2- پنی سیلینازها، سفالسپورینازها و بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف هستند که به‌طورکلی توسط مهارکنندهای اکتیو سایت بتالاکتامازها مهار می‌شوند.

گروه 3- متالوبتالاکتامازها که پنی‌سیلین‌ها، سفالوسپورین‌ها و کارباپنم‌ها را هیدرولیز می‌کند

گروه 4- پنی‌سیلینازهایی که به‌خوبی توسط کلاولانیک اسید مهار نمی‌شوند.

 

  • مقاومت به تتراسایکلین

تتراسایکلین‌ها یکی دیگر از عوامل ضد میکروبی بسیار متداول در انسان و دام‌ها در کشورهای درحال‌توسعه است که به دلیل در دسترس بودن، هزینه پایین و همچنین سمیت کم و طیف اثر گسترده‌ به‌وفور مورداستفاده قرار می‌گیرد. تتراسیکلین‌ها در دهه 1940 کشف شدند. این آنتی‌بیوتیک‌ها مانع سنتز پروتئین توسط جلوگیری از اتصال آمینواسیل-tRNA به پذیرنده ریبوزومی سایت (A) می‌شود. این آنتی‌بیوتیک‌ها طیف اثر گسترده‌ای دارند و علیه باکتری‌های گرم مثبت و گرم منفی، کلامیدیا، مایکوپلاسما و انگل‌های تک‌یاخته‌ای استفاده می‌شوند. مثال‌هایی از این دسته داروها شامل تتراسایکلین، داکسی‌سایکلین، تیگیسکلین، مینوسیکلین و Oxtetracycline می‌باشند. مقاومت در برابر این عوامل عمدتاً از طریق سه مکانیسم رخ می‌دهد: پمپ افلاکس، حفاظت ریبوزومال و تغییر آنتی‌بیوتیک. مقاومت به این آنتی‌بیوتیک‌ها در ارگانیسم‌های زیادی مشاهده شده است.

باکتری در ابتدا با ممانعت ریبوزومال از عمل آنتی‌بیوتیک در ممانعت سنتز پروتئین جلوگیری می‌کند. در قدم بعدی باکتری از پمپ افلاکس استفاده می‌کند و غلظت آنتی‌بیوتیک را در داخل سلول کاهش می‌دهد. البته با گسترش علم داروسازی جامعه پزشکی توانسته اقداماتی علیه این سازوکار دفاعی انجام دهد برای مثال تیگسیکلین به‌واسطه تغییر در ساختار آنتی‌بیوتیک از طریق پمپ افلاکس باکتری نمی‌تواند آن را به خارج از باکتری انتقال دهد.

برگرفته از ماهنامه اخبار آزمایشگاهی

مهدی اکبری دهبالایی1، دکتر شهین نجار پیرایه 2، ستار محمدی داربیدی3

  • دانشجو دکترای تخصصی باکتری‌شناسی پزشکی دانشگاه تربیت مدرس
  • دانشیار باکتری‌شناسی پزشکی دانشگاه تربیت مدرس
  • کارشناس ارشد باکتری‌شناسی پزشکی

انواع مقاومت

مقاومت نسبت به آنتی‌بیوتیک‌ها معمولاً بر اساس یکی از مکانیسم‌های زیر صورت می‌گیرد:

1- باکتری آنزیمی تولید می‌کند که موجب تخریب داروی فعال می‌شود. ژن این نوع مقاومت اکثراً از طریق پلاسمید منتقل می‌شود؛ برای مثال پلاسمیدهای مسئول مقاومت نسبت به پنی‌سیلین و سفالوسپورین‌ها دارای ژن‌های مربوط به سنتز آنزیمی به نام بتالاکتاماز یا پنی‌سیلیناز می‌باشند که حلقه بتالاکتام را تخریب کرده و ترکیب غیرفعالی به نام اسید پنی‌سیلوئیک یا اسید فنولیک باقی می‌گذارد. انتقال این نوع پلاسمید در استافیلوکوک‌های مقاوم به پنی‌سیلین با مکانیسم ترانسداکشن صورت می‌گیرد. داروهای منوباکتام مانند آزترونام (aztreonam) که دارای حلقه بتالاکتام تک حلقه‌ای هستند نسبت به بتالاکتاماز مقاومند.

مثال دیگر مقاومت باکتری‌های گرم منفی نسبت به آمینوگلیکوزیدها می‌باشد. این باکتری‌ها آنزیم‌های فسفریله کننده، استیله کننده و …. تولید می‌کنند که این داروها را غیرفعال می‌کنند، مثلاً مقاومت باکتری‌های گرم منفی نسبت به کلرامفنیکل به‌واسطه تولید آنزیم «کلرامفنیکل استیل ترانسفراز» می‌باشد.

2- میکروارگانیسم نفوذپذیری خود را نسبت به دارو عوض می‌کند. برای مثال تتراسایکلین در باکتری‌های حساس تغلیظ می‌شود ولی در باکتری‌های غیرحساس تغلیظ نمی‌شود. ژن این نوع مقاومت پلاسمیدی است.

3- میکروارگانیسم گیرنده‌های خود را که برای دارو لازم است تغییر می‌دهد. ژن این نوع مقاومت کروموزومی است، برای مثال مقاومت به آمینوگلیکوزیدهایی که منشأ کروموزومی داشته باشد. معمولاً همراه با از دست دادن یا عوض شدن پروتئین‌هایی است که در قطعه‌ی 30S ریبوزوم به‌عنوان گیرنده دارو عمل می‌کنند.

4- میکروارگانیسم به مسیر متابولیک فرعی دیگری دست می‌یابد که واکنش مهارشده توسط دارو را جبران می‌کند، برای مثال برخی از باکتری‌های مقاوم به سولفونامید نیاز به PABA خارج سلولی ندارند و همانند سلول‌های پستانداران می‌توانند از اسید فولیک از پیش تشکیل‌شده استفاده کنند.

 

مقاومت متقاطع (Cross Resistance):

میکروارگانیسم‌هایی که نسبت به یک داروی خاص مقاوم هستند، ممکن است نسبت به داروهای دیگری که مکانیسم عمل مشابهی دارند نیز مقاوم باشند. این نوع مقاومت را مقاومت متقاطع می‌نامند. مقاومت متقاطع عمدتاً بین داروهایی وجود داردکه ساختمان شیمیایی بسیار نزدیکی دارند (مانند آمینوگلیکوزیدهای مختلف) یا نحوه اتصال یا عمل آن‌ها مشابه است (مانند ماکرولیدها).

خاصیت مقاومت متقاطع به نحو احسن در تتراسایکلین‌ها نیز دیده می‌شود.

 

طبقه‌بندی آنتی‌بیوتیک‌ها بر اساس دامنه فعالیت:

الف. بعضی از آنتی‌بیوتیک‌ها فقط بر روی باکتری‌های گرم منفی مؤثرند مانند پلی‌میکسین

ب. بعضی از آنتی‌بیوتیک‌ها فقط بر روی باکتری‌های گرم مثبت مؤثرند مانند اریترومایسین و وانکومایسین

ج. بعضی از آنتی‌بیوتیک‌ها روی قارچ‌ها یا تک‌یاختگان اثر می‌کنند؛ مانند آمفوتریسین B که بر روی قارچ‌ها و پارمومایسین که بر روی آمیب هیستولیتیکا اثر می‌گذارند.

د. بعضی از آنتی‌بیوتیک‌ها وسیع‌الطیف هستند و دامنه فعالیت وسیعی دارند و بر روی تعداد زیادی از میکروارگانیسم‌ها مختلف مؤثر می‌باشند؛ مانند استرپتومایسین، تتراسایکلین و کلرامفنیکل

 

مکانیسم اثر دو دارو

هنگامی‌که دو داروی ضد میکروبی به‌طور هم‌زمان بر جمعیت همگون میکروبی اعمال اثر می‌کنند، نتیجه آن می‌تواند یکی از حالات زیر باشد:

1- عدم تفاوت (indifference): اثر مجموع داروها از اثر داروهای مؤثری که به‌تنهایی تجویز می‌شود بیشتر نیست.

2- اثر اضافی (addition): اثر مجموع داروها برابر مجموع اثر هرکدام است.

3- اثر مضاعف یا سینرژیسم (synergism): اثر مجموع داروها به‌طور قابل‌توجهی بیش از جمع اثرات دو دارو است.

4- اثر مقابله‌ای یا آنتاگونیسم (antagonism): اثر مجموع داروها از اثر قوی‌ترین و مؤثرترین آن‌ها هنگامی‌که به‌تنهایی بکار رود کمتر است. این حالت معمولاً هنگامی روی می‌دهد که یک داروی باکتریواستاتیک (که سنتز پروتئین در باکتری را مهار می‌کند) مانند کلرامفنیکل یا تتراسایکلین همراه با یک داروی باکتریوساید مانند پنی‌سیلین یا آمینوگلیکوزید تجویز شود و داروی باکتریواستاتیک پیش از داروی باکتریوساید به جایگاه عفونت برسد.

 

چند مثال از سینرژیسم:

a- کوتریموکسازول عبارت است از ترکیب «سولفانامید + ترایمتوپریم»:

هرکدام از این داروها به نحوی مسیر متابولیکی سنتز DNA را در باکتری مختل می‌کنند. از این ترکیب در درمان عفونت‌های ادراری و عفونت تک‌یاخته‌ای پنوموسیستیس کارینی استفاده می‌شود.

b- «سولفونامید + پیریمتامین»:

هرکدام از این داروها به نحوی مسیر متابولیکی سنتز DNA را مختل می‌کنند. این ترکیب در درمان توکسوپلاسموز بکار می‌رود.

c- «آمپی‌سیلین + کلوکساسیلین یا اسید کلاوولانیک» (clavulanic acid):

آنزیم بتالاکتاماز باکتری می‌تواند آمپی‌سیلین را بی‌اثر کند. کلوکساسیلین میل ترکیبی زیادی با بتالاکتامازهای تولید شده توسط باکتری‌های گرم منفی مانند هموفیلوس‌ها دارد، لذا در این نوع عفونت‌ها از این ترکیب استفاده می‌شود.

 

عوارض بالینی آنتی‌بیوتیک‌ها:

1- درصورتی‌که دارویی بتواند از تکثیر باکتری‌ها در نسوج جلوگیری کند ولی نتواند آن‌ها را از بدن ریشه‌کن نماید، بیماری به حالت مزمن درمی‌آید.

2- آنتی‌بیوتیک‌ها روی فلور طبیعی بدن اثر کرده و در نتیجه یک عدم تعادل در این فلور میکروبی ایجاد می‌شود که خود می‌تواند موجب بیماری گردد، برای مثال نزد زنانی که تتراسایکلین مصرف می‌کنند فلور طبیعی واژن کاهش یافته و عفونت کاندیدایی ایجاد می‌شود و یا در افرادی که آنتی‌بیوتیک را به‌طور بی‌رویه مصرف می‌کنند (به‌ویژه کلیندامایسین) فلور طبیعی روده بزرگ از بین رفته و کلستریدیوم دیفیسل جایگزین شده و موجب کولیت می‌شود.

3- استفاده طولانی مدت از داروها باعث بروز عوارض سمی می‌گردد؛ مانند آنمی آپلاستیک بدنبال مصرف کلرامفنیکل، آسیب‌های کلیوی و شنوایی بدنبال مصرف آمینوگلیکوزیدها به‌ویژه استرپتومایسین، هپاتیت کلستاتیک بدنبال مصرف اریترومایسین

 

  • مقاومت به کلرامفنیکل

کلرامفنیکل با اتصال به زیرواحد 50s ریبوزومی مانع از تبدیل مرحله پپتیدیل ترانسفراز به مرحله سنتز پروتئین می‌شود. مقاومت در برابر کلرامفنیکل به‌طورکلی شامل غیرفعال شدن آنتی‌بیوتیک توسط کلرامفنیکل استیل ترانسفرازاست، آنزیم‌های مختلف که توسط ژن‌های cat کدگذاری می‌شوند در باکتری‌های گرم منفی و باکتری‌های گرم مثبت یافت می‌شوند. گاهی اوقات کاهش نفوذپذیری غشای خارجی و یا پمپ افلاکس سبب مقاومت در باکتری‌های گرم منفی می‌شوند.

 

  • مقاومت به آمینوگلیکوزید‌ها

آمینوگلیکوزیدها شامل گروهی از آنتی‌بیوتیک‌ها هستند که توسط یک حلقه aminocyclitol متصل به قندهای آمینه در ساختار آن‌ها مشخص می‌شوند و طیف گسترده‌ای از فعالیت علیه باکتری‌ها دارند. نمونه‌هایی از این داروها شامل استرپتومایسین، کانامایسین، جنتامایسین، توبرامایسین و آمیکاسین هستند که معمولاً در درمان عفونت‌های ناشی از ارگانیسم‌های گرم منفی و گرم مثبت مورد استفاده قرار می‌گیرند. این آنتی‌بیوتیک‌ها اثر ضد باکتری خود را از طریق اتصال غیرقابل‌برگشت به ریبوزوم اعمال می‌کنند؛ اما اثرات ناشی از تعامل با سایر ساختارهای سلولی و فرآیندهای متابولیک نیز در آن‌ها شناخته شده است.

مقاومت در برابر آنتی‌بیوتیک‌هایی مانند جنتامایسین، توبرامایسین، آمیکاسین و استرپتومایسین به‌طور گسترده‌ای مشاهده می‌شود، با بیش از 50 آنزیم مدیفه‌کننده آمینوگلیکوزیدها در این روند نقش دارند. بسیاری از این ژن‌ها در باکتری‌های گرم منفی دیده می‌شوند. بسته به نوع مدیفیکاسیون، این آنزیم‌ها به آمینوگلیکوزید استیل ترانسفراز (AAC)، آمینوگلیکوزید آدنیل ترانسفراز (آمینوگلیکوزید نوکلئوتیدیل ترانسفراز هم نامیده می‌شوند {ANT}) و آمینوگلیکوزید فسفوترانسفراز (APH) دسته‌بندی می‌شوند. سیستم‌های افلاکس و جهش‌های rRNA نیز در مقاومت به آمینوگلیکوزیدها شرح داده شده‌اند.

 

  • مقاومت به کینولون‌ها

اولین کینولون با فعالیت ضدباکتری (نالیدیکسیک اسید) در سال 1962 در طول فرآیند سنتز و خالص‌سازی کلروکین (یک عامل ضدمالاریا) کشف شد. از آن زمان چندین مشتقات از آن‌ها ساخته و وارد بازار شده است مهم‌ترین آن‌ها فلوروکینولون‌ها می‌باشند که در اثر جایگزینی یک اتم فلوئور در موقعیت 6 از مولکول کینولون است. این جایگزینی تا حد زیادی سبب افزایش فعالیت این آنتی‌بیوتیک‌ها در برابر باکتری‌های گرم مثبت و گرم منفی و همچنین بی‌هوازی شده است. این عوامل با اثرات ضدباکتری خود سبب مهار آنزیم توپوایزومراز خاص باکتریایی، یعنی gyrase DNA (توپوایزومراز باکتریایی II) و توپوایزومراز IV می‌شوند. این آنزیم‌های باکتریایی جهت تغییر توپولوژی از دو رشته DNA (daDNA) در داخل سلول ضروری می‌باشند.

gyrase DNA و توپوایزومراز IV پروتئین‌های هتروتترامری هستند که از 2 زیرمجموعه A و B تشکیل شده‌اند.

مکانیسم مقاومت باکتریایی به کینولون‌ها توسط هوپر (1999) به دو دسته اصلی تقسیم شده است:

  • تغییرات در هدف دارویی آنزیم
  • تغییرات در نفوذپذیری و محدود کردن دسترسی دارو به هدف.

در باکتری‌های گرم منفی، به نظر می‌رسد gyrase DNA هدف اصلی همه کینولون‌ها می‌باشد؛ اما در باکتری‌های گرم مثبت، بسته به فلوروکینولون در نظر گرفته شده، توپوایزومراز IV و یا gyrase DNA هدف اولیه می‌باشند.

جهش در gyrA سبب القاء تغییرات در ساختار سایت اتصال می‌شـــــــــــــــــــود که برای تعامل کینولون- gyrase DNA مهم است. تغییرات در پوشش سلولی باکتری‌های گرم منفی به‌ویژه در غشای خارجی، سبب کاهش جذب شده و با مقاومت در برابر فلوروکینولون‌ها همراه است. این نوع مقاومت در باکتری‌های گرم مثبت دیده نمی‌شود.

 

  • مقاومت به ماکرولید، لینکوزامید و استرپتوگرامین (MLS)

آنتی‌بیوتیک‌های MLS مهارکننده‌های شیمیایی مجزا برای سنتز پروتئین باکتریایی هستند.

مقاومت ذاتی به آنتی‌بیوتیک‌های MLSB (از جمله استرپتوگرامین B) در باسیل‌های گرم منفی

با توجه به نفوذپذیری کم غشای خارجی به این ترکیبات آب‌گریز در آن‌ها وجود دارد.

باکتری‌های گرم مثبت با سه مکانیزم مختلف مقاومت به MLS را به دست می‌آورند:

  • تغییرات پس از رونویسی. شایع‌ترین مکانیسم مقاومت در باکتری‌های گرم مثبت می‌باشد، به‌طورکلی ژن‌های کد کننده متیلاز یکی از اصلی ترین تغییرات پس از رونویسی در باکتری‌های گرم مثبت ایجاد می‌کنند.
  • پروتئین‌های افلاکس که با ساختن پمپ‌های افلاکس سبب خارج شدن آنتی‌بیوتیک از سلول شده و درنهایت سبب ایجاد ریبوزوم‌های آزاد از آنتی‌بیوتیک می‌شوند. این پروتئیــــــن‌ها توسط ژن‌های msr mef , و vga کد می‌شوند
  • آنزیم‌های هیدرولیتیک. آنزیم‌های هیدرولیتیک با هیدرولیز streptogramin B یا تغییر آنتی‌بیوتیک با اضافه کردن یک گروه استیل به streptogramin A سبب مقاومت به آنتی‌بیوتیک می‌شوند.

پاسخ دهید