مقایسه غربالگری contingent،sequential و Full Integrated

مقایسه بین سه مدل غربالگری contingent،  sequential و Full Integrated
هدف ما در این مقاله مقایسه سه مدل غربالگری سندرم داون می‌باشد که به‌صورت Integrated full برای تمامی خانم‌ها (سه‌ماهه اول و دوم به‌صورت توأم با یک Cutoff)، sequential  (سه‌ماهه اول به‌صورت جداگانه جهت شناسایی موارد مثبت و اتمام سریع‌تر پروسه غربالگری) و  Contingent (سه‌ماهه اول به‌صورت جداگانه جهت شناسایی موارد مثبت و منفی و ایجاد محدوده بینابینی با cut off متعدد)  طراحی شده است.
روش‌های مورداستفاده: جهت محاسبه FPR، DR از مدل شبیه‌سازی  Monte Carloاستفاده شده و مقرون به‌صرفه بودن روش‌ها نیز مورد بازبینی و مطالعه قرار گرفته است. مطالعات جمعیت‌شناسی و میزان  بارداری‌های متأثر و غیر متأثر از سندرم داون در این مقاله بر اساس معتبرترین  گزارش جامع غربالگری (Suruss) موردمطالعه قرار گرفته است.
نتایج و خروجی اصلی این مقاله: تست جامع Integrated بهترین عملکرد غربالگری (screen performance) را در بین تست‌های دیگر دارا می‌باشد.
در بررسی عملکرد دو تست دیگر مشاهده شده است که این دو پروتکل با نزدیک کردن خود به تست جامع Integrated به‌صورت کاهش میزان موارد مثبت کاذب امکان مقایسه با تست جامع را ایجاد نموده‌اند.
اگر در سه‌ماهه اول میزان FPR روی ۵/۰ % تنظیم شود )ریسک ۱in30<( و DR کلی را ما ۹۰ درصد در نظر بگیریم، غربالگری Sequential و Contingent به ترتیب FPR 25/2 % و ۴۲/۲ % خواهد داشت و ۶۶ % موارد متأثر از سندروم داون در سه‌ماهه اول تشخیص داده خواهد شد. در تست جامع Integrated این میزان برای تمامی مادران مورد آزمون ۱۵/۲ درصد خواهد بود.
در تست sequential 5/99 درصد مادران باردار جهت انجام تست سه‌ماهه دوم ارجاع خواهند شد و موردبررسی تست Integrated قرار خواهند گرفت. در مورد تست Contingent 30درصد مادران باردار جهت انجام تست Integrated ارجاع  خواهند شد  (درصورتی‌که ریسک جامعه منفی را ۲۰۰۰< در نظر بگیریم و کلیه موارد بالاتر از آن را منفی قلمداد کنیم).
حدود ۲۰ % موارد مثبت سندرم داون که توسط پروتکل sequential یا contingent شناسایی شده‌اند ختم بارداری غیرضروری داشته‌اند. (زیرا جنین آن‌ها قبل از شروع سه‌ماهه دوم خودبه‌خود سقط شده است).
پروتکل Contingent به علت اینکه نقص لوله‌های عصبی را برای جنین موردمطالعه قرار نمی‌دهد جزو پروتکل‌های مقرون به‌صرفه قرار نمی‌گیرند.
نتیجه‌گیری: تست جامع Integrated برای تمامی مادران باردار دارای الگوی ساده بودن، مؤثر بودن و ایمن بودن می‌باشد. غربالگری Contingent دارای  ساختار بسیار پیچیده می‌باشد و عملکرد غربالگری پایین‌تری نسبت به سایر تست‌ها دارد.
اینکه در تست Contingent دلیل برتری تشخیص زودهنگام باشد دلیل بسیار واضح بر غیرمنطقی بودن و مقرون به‌صرفه نبودن این پروتکل را مطرح می‌سازد. زیرا درصدی از مادران از ادامه غربالگری محروم شده‌اند و بسیاری از موارد مثبت به‌صورت غیرضروری به تست تشخیصی cvs معرفی شده‌اند.
در این طرح بزرگ تحقیقاتی از روش مونت‌کارلو (که بر اساس شبیه‌سازی فرضی در کامپیوتر پایه‌گذاری شده) استفاده شده است. در این طرح از نتایج ۰۰۰/۱۰۰ مادر باردار استفاده شده است، در این مطالعه  از نمودار چند متغیره گوسین و MOMهایی که به‌صورت لگاریتمی در نمودار قرار گرفته‌اند استفاده شده است. در این بررسی از مارکرهای NT, PAPP A, Free beta hCG در سه‌ماهه اول در هفته یازدهم و از مارکرهای AFP, HCG, UE3, Inhibin A در سه‌ماهه دوم استفاده شده است.
قسمت اول :تست Full Integrated (برای تمامی مادران مورد آزمایش) :جهت محاسبه عملکرد غربالگری در این نوع تست از ۶ مارکر  Inhibin A, UE3, T.HCG, AFP, PAPP A,NT و یا از تست اینتگریتد  ۷ مارکر شامل  Hcg, Inhibin A, UE3, T.HCG, AFP, PAPP A,NT   Free beta استفاده می‌شود. جهت بررسی عملکرد این تست از سه  DR 95-90-85 درصد  و FPR متناظر آن استفاده شده است.
قسمت دوم: غربالگری Sequential
بررسی عملکرد غربالگری در sequential بر اساس دو دوره سه‌ماهه اول و مواردی که برای سه‌ماهه دوم ارجاع شده‌اند محاسبه می‌گردد. در این مطالعه cutoff طوری انتخاب شده است که FPR بین ۰۵/۰ % تا ۵ درصد به دست آید و DR همانند تست Integrated در سه عدد مختلف ۸۵-۹۰-۹۵ درصد تعیین شده است.
قسمت سوم: غربالگری Contingent
بر اساس نتایجی که در سه‌ماهه اول به دست می‌آید مادران به سه گروه Low, Moderate, high تقسیم می‌شوند. در این طرح جهت به دست آمدن FPR بین ۰۵/۰ % تا ۵ % از ۸ cutoff استفاده شده است. در این مدل نیز از DR 85%- 90%- 95% استفاده شده است.
در جدول شماره ۱ مقایسه عملکرد غربالگری بین Integrated و sequential با نرخ تشخیص ۹۰ % نمایش داده شده است.

 

۱

 

جدول ۱

در جدول شماره ۲ مقایسه تست Integrated با تست Contingent (با در نظر گرفتن ریسک منفی (>2000. در این مقایسه DR تست Integrated 90 % در نظر گرفته شده است.

 

۲

جدول ۲

در مورد تست‌های sequential و contingent این موضوع مطرح می‌شود که استفاده به‌صورت تک تست و تک مرحله‌ای کاربرد ندارد، این دو مدل غربالگری نیاز به چند Cutoff مختلف جهت تست‌های مختلف در دوره‌های مختلف دارند. همان‌طور که می‌دانید بررسی عملکرد تست‌ها بر اساس (DR, FPR و سطح Cutoff ) مشخص می‌شود. این عملکرد در تست Integrated به‌صورت یکجا و تک مرحله‌ای صورت پذیرفته و نتایج منعکس می‌گردد حال‌آنکه در sequential و contingent می‌بایستی به‌صورت چند مرحله‌ای سه‌ماهه اول یا سه‌ماهه دوم و در cutoff مختلف به‌صورت جداگانه انجام شده و در نهایت به‌صورت overall نمایش داده شود.
در تست Integrated با توجه به اینکه پایین‌ترین سطح موارد مثبت کاذب را در بین تمامی پروتکل‌ها دارا می‌باشد مادران باردار کمتر جهت انجام تست‌های تهاجمی تشخیصی اعزام می‌گردند.
حال‌آنکه در تست‌های sequential و contingent جهت پایین آوردن نرخ FPR میزان نرخ تشخیص نیز پایین آمده و موارد MISS شده بیش ‌از حد انتظار خواهد بود. در شکل ۱ روش غربالگری بر اساس DR  ۹۰ درصد در بارداری به‌صورت Mid-term در ۰۰۰/۱۰۰ بارداری تک قلو به نمایش گذاشته شده است که شامل ۲۲۶ مورد جنین سندروم داون مثبت می‌باشد.
%d8%b4%da%a9%d9%84-1

شکل ۱
در مورد تست‌های sequential و contingent می‌بایستی این نکته را در نظر بگیریم که با قرار دادن FPR 5/0% تقریباً دوسوم موارد مثبت تشخیص داده می‌شوند. استفاده از این دو تست یک مزیت و یک نگرانی ایجاد می‌کند. مزیت اینکه مادر در زمان زودتری نسبت به integrated جواب سه‌ماهه اول خود را دریافت می‌کند و درصورتی‌که بخواهد جهت تست تشخیصی اعزام گردد زودتر بارداری تعیین تکلیف شده و پایان بارداری اعلام می‌گردد. اما یک نگرانی بزرگ ایجاد می‌کند و آن اینکه باعث افزایش بیش‌ازحد اعزام به تست‌های تهاجمی و افزایش ختم بارداری به‌صورت غیرضروری می‌شود. زیرا بسیاری از موارد مثبت داون  ۳ تا ۴ هفته پس از نمونه‌گیری سه‌ماهه اول به‌صورت خودبه‌خودی سقط می‌شوند. و در تست Integrated این زمان به مادر داده شده است.
به‌عبارت‌دیگر ختم اضافی بارداری به‌واسطه تشخیص زودهنگام به‌وسیله sequential و Contingent باعث شده تا  ختم‌های بارداری در این هفته (حدود هفته ۱۳) به‌صورت غیرضروری باشد زیرا ۲۶% موارد مثبت سندرم داون بین هفته‌های ۱۳ تا ۱۷ سقط می‌گردند. نکته بعدی اینکه پس از دریافت جواب مثبت از سکونشیال و Contingent  بیمار جهت CVS اعزام می‌گردد این در حالی است که ۴ تا ۵ درصد موارد CVS می‌بایستی برای آمنیوسنتز اعزام شوند زیرا موفقیت این تست نسبت به آمنیوسنتز پایین‌تر است. نکته مهم دیگر استفاده از تست‌های sequential و Contingent این است که وقتی شما دو جواب مختلف در سه‌ماهه اول و دوم به مادر می‌دهید باعث گمراهی و تردید برای مادر و پزشک می‌شوید و این امر پروسه غربالگری و تفسیر آن را دچار چالش می‌کند.
انجمن‌های تخصصی غربالگری و دپارتمان پزشکان زنان و زایمان آمریکا روش Integrated را به‌عنوان روش ارجح پذیرفته‌اند, زیرا با یک ریسک و یک جواب می‌توان غربالگری را با درصد بسیار بالای تشخیصی مورد آنالیز قرار داد.
در غربالگری Contingent میزان اضطراب مادران نسبت به دو پروتکل قبلی مضاعف است. زیرا حدود ۳۰ درصد از مادران در گروه intermediate قرار می‌گیرند که در این گروه هیچ مفهومی از غربالگری برای مادر وجود ندارد و مادر می‌بایستی تا پایان نتایج اینتگریتد در اضطراب به سر ببرد. این مشکل در sequential برطرف شده است زیرا در حدود ۹۹% مادران جهت انجام آزمایش سه‌ماهه دوم ارجاع می‌شوند و بهتر از آن اینکه در روش Integrated کلیه مادران جهت انجام تست در سه‌ماهه اول و دوم ارجاع شده و بدون هیچ‌گونه نگرانی گزارش می‌گردد.
نکته دیگر در مورد تست sequential و Contingent افزایش قیمت تمام‌شده تست برای مادران است زیرا طی دو مرحله تست انجام شده و در مورد تست Contingent امکان محاسبه NTD نیز وجود ندارد و مادران می‌بایستی یک غربالگری جداگانه جهت NTD انجام دهند که خود مستلزم هزینه اضافی می‌باشد.

در پایان این نکته را خاطرنشان می‌کنیم که این مطالعه در انستیتو ولفسون به‌عنوان بزرگ‌ترین مرکز علمی غربالگری سندرم داون در جهان تهیه شده است. بر اساس این تحقیقات روش contingent به علت ضعف در محاسبات عملکرد غربالگری  و پیچیدگی پروتکل تنها جهت مصارف تحقیقاتی مورداستفاده قرار می‌گیرد.

محمد کوهستانی
جواد سلطانی

ماهنامه اخبار آزمایشگاهی

ممکن است شما دوست داشته باشید بیشتر از نویسنده